Ученые оценят потенциал препарата от ВИЧ для лечения болезни Альцгеймера

Препарат эфавиренз, используемый для лечения ВИЧ-инфекции, может стать эффективным средством против болезни Альцгеймера, считает биохимик из Университета Вандербильта д-р Ф. Петер Генгерих.

В минувшем месяце в Journal of Medicinal Chemistry д-р Генгерих и его коллеги из Медицинской школы Case Western Reserve University в Кливленде, штат Огайо, сообщили, что структурные модификации препарата эфавиренз способны повысить потенциал организма по активации фермента, удаляющего холестерин из тканей мозга.

Статья Генгериха оказалась в числе «Выбора редакции» научного журнала Американского химического общества, крупнейшего в мире объединения ученых.

Считается, что холестерин способствует образованию кластеров или бляшек белка бета-амилоида, который является отличительной чертой болезни Альцгеймера. В конце 1990-х годов был обнаружен фермент P450 46A1 (CYP46A1), играющий важную роль в разрушении и выведении холестерина из мозга.

Не так давно д-р Ирина Пикулева, профессор фармакологии в Case Western Reserve, и ее коллеги сообщили, что CYP46A1 может активироваться фармакологически у мышей при низких дозах эфавиренза. Они начали клинические испытания препарата у пациентов с легкими когнитивными нарушениями из-за болезни Альцгеймера.

Однако терапевтическое окно для активации CYP46A1 с помощью эфавиренза у мышей представлялось довольно узким. В более высоких дозах EFV ингибировал фермент.

Целью настоящего исследования является создание более мощного соединения, которое усиливает полезные реакции, избегая при этом потенциальных побочных эффектов.

Д-р Генгерих, как и Тадаши Инагами, является одним из наиболее цитируемых и известных исследователей в мире в области биохимии и фармакологии.

За последние 35 с лишним лет он и его коллеги внесли большой вклад в понимание того, как ферменты P450 метаболизируют лекарства, канцерогены и другие биологические молекулы, включая холестерин.

Д-р Пикулева, закончившая аспирантуру в Вандербильте, сумела «создать исследовательскую программу мирового уровня в Case Western Reserve», - рассказал д-р Генгерих.

Пять лет назад ее команда сообщила о результатах, которые предполагают, что эфавиренз активирует CYP46A1, связываясь с аллостерическими участками на ферменте, отличными от тех, с которыми связывается холестерин (активные участки).

Однако при более высоких дозах EFV связывает как аллостерические, так и активные участки. Это подавляет фермент, потому что он больше не может фиксироваться на холестерине.

Структурно-функциональные исследования, описанные в настоящей статье, показывают, что метаболиты EFV, соединения, которые возникают в результате распада лекарственного средства в организме, могут усиливать активацию CYP46A1 без ингибирования фермента при более высоких концентрациях.

«Сейчас предпринимаются все усилия для получения этих соединений», - отметили исследователи.