Исследователи разработали соединение, способное воздействовать на ВИЧ с лекарственной устойчивостью

Международная группа исследователей разработала новое перспективное соединение IC-2i, способное эффективно нейтрализовать ВИЧ. Результаты работы опубликованы в журнале MedComm.

Исследование

Учёные сосредоточились на капсиде ВИЧ — белковой оболочке, которая защищает генетический материал вируса и участвует во всех ключевых этапах его жизненного цикла. Исследователи синтезировали ряд молекул на основе фенилаланина и 4-хиназолинонового каркаса, среди которых наибольшую эффективность показало соединение IC-2i.

В экспериментах на клеточных линиях IC-2i успешно подавлял штамм ВИЧ-1 NL4-3 в сверхнизкой концентрации (EC50 = 0,65 нМ) и эффективно защищал клетки от инфицирования штаммом ВИЧ IIIB.

Дополнительные эксперименты показали, что IC-2i прочно связывается с капсидом и нарушает процессы его сборки и разборки. Это мешает вирусу взаимодействовать с клеточными белками организма (CPSF6 и NUP153), которые необходимы для его размножения.

Важным результатом стала активность против варианта штамма N74D, устойчивого к ленакапавиру (LEN). Мутация снизила эффективность LEN сразу в 20 раз, в то время как к соединению IC-2i вирус смог развить лишь минимальную устойчивость, снизив его эффективность всего в 11 раз.

Чтобы изучить механизм действия соединения, исследователи использовали микрофокусную кристаллографию на линии MX2 Австралийского синхротрона. Этот метод позволил буквально рассмотреть структуру вируса на атомном уровне. Выяснилось, что IC-2i встраивается точно в зазор между частями вирусного белка и намертво фиксируется там прочными химическими связями.

Фармакологические тесты подтвердили, что новое вещество стабильно в плазме крови и практически не токсично для организма (SI > 1571). При этом период его полувыведения после инъекции составляет около 20 часов (T1/2 = 19,9 ч) — отличный показатель для создания удобных препаратов длительного действия, которые не придется принимать слишком часто.

Комментарии

Соединение IC-2i подтвердило свою эффективность против ВИЧ, в том числе против устойчивого штамма N74D. Учёные считают, что эта молекула может послужить основой для создания новых препаратов длительного действия.

Ранее опубликованное исследование показало, что в Европе растёт разнообразие вариантов ВИЧ-1. Авторы обзора считают, что генетическое разнообразие ВИЧ необходимо учитывать при разработке стратегий лечения, профилактики и эпиднадзора.