Фостемсавир у людей с МЛУ-ВИЧ: данные КИ фазы IIb и III
На Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2020) были представлены результаты фазы IIb и III клинических исследований экспериментального ингибитора прикрепления ВИЧ-1 разработки ViiV Healthcare фостемсавир (FTR) – перорального пролекарства темсавира (TMR).
Авторы исследования проводили оценку эффективности соотношения «экспозиция – ответ» (ER) FTR 600 мг два раза в день у пациентов с большим опытом лечения (HTE) и множественной лекарственной устойчивостью ВИЧ (МЛУ-ВИЧ), а также безопасности ER для FTR 400, 600, 800 мг два раза в день и 600, 1200 мг один раз в день.
Для оценки соотношений ER использовались индивидуальные параметры фармакокинетики, оцененные по модели популяции. Конечные точки эффективности: изменение РНК ВИЧ-1 в плазме с 1 по 8 день (функциональная монотерапия), снижение РНК ВИЧ-1 на 0,5 и > 1,0 log10 на 8 день и на 24 неделе, доля субъектов с РНК ВИЧ-1 <40, <200 и <400 копий / мл.
Кроме того, были исследованы иные вариаты вирусных (TMR IC50 и gp120 замен), иммунных (CD4+ Т-клеток) и демографических факторов в качестве предикторов вирусологического ответа. Моделирование проводилось для прогнозирования реакций на ВИЧ на 8-й день при различных внешних и внутренних факторах. Конечные точки безопасности включали: смещение базовой линии AST, ALT, CPK, SCr, QTcF к 24-й неделе, а также появление сыпи. После проведения графического анализа были изучены факторы, ингибирующие Emax в модели логистической регрессии.
По результатам исследования соотношение ER было установлено между TMR Ctau и изменением РНК ВИЧ-1 в плазме с 1-го по 8-й день, однако взаимосвязь была незначительной и сильно изменчивой. Исходное количество РНК ВИЧ-1 и CD4+ были переменными; чем выше базовое значение, тем больше сокращение.
Добавление IC50 (как Ctau / PBIC50) не улучшило соотношения. Прогнозируемая моделью вероятность снижения > 0,5 и > 1,0 log10 РНК ВИЧ-1 на 8-й день составила 80% и 58%, при TMR Ctau в плазме 500 нг / мл со средней исходной РНК ВИЧ-1 (4,65 log10 копий / мл) и CD4+ (> 20 клеток / мм3).
На 24-й неделе не удалось установить связь между количеством Ctau TMR в плазме и количеством РНК ВИЧ-1 или CD4+. Моделирование не выявило клинически значимых изменений в вирусологическом ответе на 8 день. Также не было четкой корреляции между воздействием TMR и изученными конечными точками безопасности.
Таким образом наблюдалось более высокое снижение уровня РНК ВИЧ-1 в плазме с 1 по 8 день с повышением TMR Ctau у пациентов с HTE ВИЧ-1 на FTR 600 мг два раза в день.
Моделирование показало, что воздействие пищи, сопутствующих лекарств и массы тела не было клинически значимым.
