Gilead представила улучшенную версию ВИЧ-специфического bNAb PGT121
Применение нейтрализующих антител широкого спектра действия (bNAb) – крайне перспективное направление в области изучения ВИЧ-инфекции. Как считают некоторые ученые, bNAbs могут стать ключом к пассивной иммунотерапии ВИЧ, которая в будущем заменит антиретровирусную терапию.
Целый ряд bNAbs на сегодняшний день уже продемонстрировал эффективность на ранних стадиях разработки и подтвердил обоснованность их дальнейшего исследования.
Однако лишь некоторые из них вызывают у специалистов повышенный интерес. Причиной тому – высокие результаты противодействия ВИЧ, в том числе в части ликвидации вирусных резервуаров.
Одним из таких антител является PGT121 – модифицированная версия GS-9722, ставшая известной в октябре минувшего года, когда в журнале Nature были опубликованы результаты исследования комбинации PGT121 и агониста TLR7 vesatolimod (GS-9620). Тогда австралийские ученые сообщили, что изученная ими связка антител способна заметно отсрочить и, возможно, блокировать вирусный отскок после прекращения АРВТ у обезьян с модифицированным вирусом иммунодефицита (SHIV).
PGT121, нацеливаясь на белки gp120 и gp41, расположенные на поверхности ВИЧ-1, блокирует V3 рецептор внешней оболочки вируса и уничтожает пораженные им клетки.
Как продемонстрировали текущие данные по разработке модификации GS-9722 с мутацией кристаллизуемого фрагмента (Fc), представленные на минувшей неделе в Сиэтле (США), эффективность работы антитела может оказаться полезной при ликвидации резервуаров ВИЧ. Результаты оказались многообещающими как in vitro, так и in vivo у зараженных SHIV обезьян.
Улучшенная версия bNAb PGT121 прошла тесты, в ходе которых оценивалась эффективность работы антитела для оптимизации эффекторной функции иммунных клеток и фармакокинетических свойств. Проводя исследования, специалисты одновременно использовали подходы in silico и in vitro для выбора мутаций связывающего фрагмента антитела PGT121 (Fab), которые снижали иммуногенный риск и улучшали лекарственные свойства.
В ходе работы группа выявила мутации, которые усиливали связывание с активирующими Fc-гамма-рецепторами (FcγRs), а также неонатальный Fc-рецептор (FcRn). Полученное антитело продемонстрировало значительное усиление функции уничтожения ВИЧ-инфицированных CD4+ Т-клеток первичными естественными киллерами (NK) (средние значения: Emax = 71%, EC50 = 0,23 мкг / мл) по сравнению с PGT121 (средние значения: Emax = 11%, EC 50 = 3,4 мкг / мл). Мутации Fab также удаляли иммуногенные Т-клеточные эпитопы и улучшали термодинамическую стабильность, оказывая тем самым минимальное влияние на широту или эффективность нейтрализации при тестировании на изолятах: 60% при IC95≤15 мкг / мл, медианный IC95 = 0,18 мкг / мл; с PGT121 – 58% при IC95≤ 15 мкг / мл, медианное значение IC95 = 0,33 мкг / мл.
Согласно предварительным итогам исследования, на текущий момент GS-9722 является первым в своем классе усиленным эффекторным bNAb для таргетной элиминации клеток, пораженных ВИЧ. В настоящее время генетически модифицированное антитело проходит клиническое исследование фазы 1b.
В планах разработчиков – изучение эффективности и безопасности GS-9722 при воздействии на резервуары ВИЧ в сочетании с дополнительными усиленными эффекторами bNAb, иммуномодулирующими агентами (GS-9620), а также агентами по изменению латентности вируса.
