Женщины с ВИЧ должны чаще принимать участие в клинических исследованиях
Учет половых различий в динамике вирусного резервуара, роль эстрогена в поддержании вирусной латентности и тонкие иммунологические различия между женщинами и мужчинами, а также биологический пол, вероятно, будут иметь решающее значение при реализации стратегий, направленных на достижение ремиссии или излечения от ВИЧ, считает д-р Эйлин Скалли из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса.
Хотя половина всех новых случаев ВИЧ-инфекции регистрируется среди женщин и девочек, охват исследованиями как цисгендерных, так и трансгендерных женщин остается весьма ограниченным. Если речь идет об испытаниях универсального средства от ВИЧ, крайне важно, чтобы в них принимало участие как можно больше женщин.
По словам специалистов, различиям в иммунной реакции способствует целый ряд факторов, включая пол, анатомические различия, микробиом, генетика, фенотипы иммунных клеток и эпигенетика. Данные показывают, что транскрипция ВИЧ и остаточная виремия (вирусная нагрузка при полной супрессии) ниже у женщин; у женщин также более низкий уровень способного к репликации вируса, а вирусный отскок (повышение нагрузки до определяемого) – в среднем занимает больше времени.
Д-р Скалли подчеркнула, что такие различия не являются проблемой для исследований, но могут быть источником открытий. Точно так же, как выявление и изучение уникальных людей, которые могут контролировать ВИЧ без лекарственной терапии, понимание половых различий может дать нам новое видение, способствующее разработке эффективных средств.
Более того, некоторые терапевтические стратегии ориентированы на факторы хозяина (характеристики человека, инфицированного ВИЧ), а не на вирусные факторы. Они могут включать активацию собственных механизмов клетки, использование агентов, таких как агонисты toll-подобных рецепторов и ингибиторы иммунных контрольных точек, и направлять иммунные ответы против них в так называемых подходах «kick and kill».
«Чтобы оптимизировать эти вмешательства, мы должны понять основные факторы индивидуальной изменчивости, включая пол», - считает она.
Участие женщин в клинических исследованиях
Участие женщин в исследованиях, связанных с поиском лечения, остается ограниченным. На одной из сессий перед конференцией CROI 2020 Community Cure Workshop было заявлено об озабоченности женщин этим вопросом. Д-р Лиз Барр, представитель Группы клинических испытаний в области ВИЧ/СПИДа (ACTG), сообщила, что по итогам анализа, проведенного ей в 2019 году, из 133 исследовательских групп, ей ответили лишь 65. И только 31 поделилась данными о зачислении участников по полу.
Только 17% участников ACTG были женщинами. Поскольку большинство исследований находятся на ранней стадии (фаза I) с ограниченным числом добровольцев (в среднем 12), число участниц в каждом отдельном исследовании минимально (в среднем одна). Это делает невозможным для большинства специалистов проведение объективного анализа половых различий среди участников и предполагает необходимость сбора дополнительных данных.
Барр обнаружила, что три четверти исследований не имеют цели – формальной или неформальной – отбирать участников по полу, и только 6% опрошенных специалистов (4 исследования) сказали, что такие цели имеют.
Что касается других недостаточно охваченных групп, то участие трансгендеров и лиц старше 50 лет также оказалось низким (1,4% и 6,7% соответственно), тогда как чернокожие и латиноамериканцы были представлены куда лучше (32% и 12% соответственно).
Женщины могут иметь иные приоритеты и опасения, когда речь идет об участии в исследованиях, связанных с лечением, согласно данным другого опроса, представленного на семинаре в рамках CROI. Д-р Карин Дубе из Университета Северной Каролины опросила 272 человека, живущих с ВИЧ, в Соединенных Штатах, 35% из которых были женщинами.
Участникам был задан вопрос о факторах, которые повысят их желание принять участие в исследовании, связанном с лечением ВИЧ. Что касается женщин, то двумя важнейшими факторами для них стали: «чувствовать себя хорошо, помогая другим людям с ВИЧ», и «чувствовать себя хорошо, внося свой вклад в исследования по лечению ВИЧ».
Другими важными мотивами для них были «надежда на то, что мое состояние в связи с ВИЧ улучшится», «получение специальных знаний о ВИЧ и моем здоровье», «регулярный доступ к медпомощи» и «получение компенсации за участие». Каждый из указанных мотивов предлагали минимум семь из десяти женщин, что значительно чаще, чем среди мужчин.
На вопрос о том, готовы ли они рассматривать для себя стратегии, которые способны достичь ремиссии ВИЧ, но имеют различные неудобства или недостатки, женщины были менее склонны, чем мужчины, ответить «да».
Также они чаще испытывали беспокойство при предложениях следовать стратегиям, которые предполагают боль, изменения внешнего вида (например, сыпь или увеличение веса), временное усиление побочных эффектов, небольшой долгосрочный риск развития рака, отсутствие улучшения качества жизни или отсутствие увеличения ожидаемой продолжительности жизни. Они были меньше мужчин готовы прекратить антиретровирусную терапию, чтобы выяснить, была ли эффективна стратегия ремиссии или нет. С другой стороны, женщины чаще соглашались каждые две недели совершать визиты к врачу.
Делая выбор между различными терапевтическими вариантами, относительно немногие из участников предпочитали продолжать ежедневную АРВТ (11% женщин и 8% мужчин). Большинство добровольцев склонялось к инъекционному введению / имплантату длительного действия (61% женщин и 54% мужчин), который уже есть. В то же время мужчины были более готовы пробовать экспериментальную, длительную стратегию ремиссии (29% против 16% женщин).
Исследование исключительно для женщин
В основной части конференции д-р Скалли представила результаты первого в истории исследования терапии ВИЧ, которое проводится исключительно для женщин. Ключом к обоснованию исследования Мокси (также известного как ACTG A5366) являются данные, свидетельствующие о том, что эстроген (основной женский половой гормон) может способствовать снижению уровня транскрипции ВИЧ у женщин. Например, когда у женщин наступает менопауза, снижение уровня эстрогена связано с повышенной транскрипционной активностью ВИЧ. Рецептор эстрогена (ESR1) был идентифицирован как ключевой клеточный фактор, который регулирует поддержание (или инверсию) латентного вирусного резервуара.
Это создает проблему для подхода «kick and kill», при котором агенты активируют латентный ВИЧ в клетках CD4, чтобы позволить другим лекарствам и иммунной системе атаковать инфицированные вирусом клетки. Эффективность этих агентов может быть ограничена у женщин с избытком эстрогена.
Гипотеза исследования заключалась в том, что лечение селективным модулятором рецептора эстрогена тамоксифеном (часто используемым против рака молочной железы) будет усиливать способность агента вориностата, изменяющего латентность, активировать ВИЧ в резервуаре и индуцировать транскрипцию ВИЧ (генетическую активность). Участницами исследования были женщины в постменопаузе, которые имели вирусную супрессию и принимали АРВТ. Они были рандомизированы для приема вориностата с предшествующим курсом тамоксифена или без него. Исследование не включало аналитического прерывания лечения.
Хотя исследование не показало, что тамоксифен улучшает работу вориностата, проблем с безопасностью не было, и, возможно, самый важный урок этого исследования заключается в том, что женщин можно привлекать для исследований, связанных с лечением. 31 участница была отобрана достаточно быстро и без особых затруднений. Они имели средний возраст 57 лет, 58% из них были черными, а среднее время приема АРВТ составляло 7,5 лет.
Скалли заявила, что тот факт, что исследование было рассчитано на женщин, заметно облегчило набор добровольцев.
«Причина номер один для участия в этом исследовании была альтруистической, - отметила одна из организаторов исследования Кейт Старр. – Это говорит о том, что эти женщины ценят по-настоящему. Они хотят чувствовать себя частью сообщества и помогать другим».
Фундаментальная наука и социальная поддержка
Исследование Мокси, вероятно, не будет последним из числа ориентированных исключительно на женщин. Д-р Криста Донг из Института Рагона рассказала о планах исследования с участием молодых женщин, которые сероконвертировали в когорте FRESH в гиперэндемичном регионе Квазулу-Натал, Южная Африка. FRESH уже является замечательным исследованием, которое дает модель того, как фундаментальные научные исследования могут сочетаться с программой социальной поддержки.
В группу FRESH («Женщины, формируемые образованием, поддержкой и здоровьем») входят молодые женщины, находящиеся в социально незащищенном положении и имеющие высокий риск инфицирования ВИЧ. Его научная цель состоит в том, чтобы диагностировать острую (очень раннюю) ВИЧ-инфекцию у девушек и женщин, позволив тем самым изучить самые ранние иммунологические и вирусологические события после инфицирования.
Чтобы идентифицировать ВИЧ у женщин как можно раньше, участниц просят дважды в неделю посещать врача и проходить тестирование. Чтобы сделать это посещение ценным для самих женщин, Донг и его коллеги разработали социальную программу, фокусирующуюся на жизненных и профессиональных навыках, необходимых для поступления на работу и преуспевания в ней. Охваченные программой темы включают в себя здоровье женщин, профилактику ВИЧ, гендерное насилие, отношения, управление стрессом, самооценку и общение.
За последние семь лет в программе FRESH приняли участие 2168 женщин, из которых у 89 был диагностирован острый ВИЧ (в основном диагноз был на стадии 1 Фибига, в среднем через четыре дня после предыдущего отрицательного теста). С 2015 года людям с острой инфекцией сразу же предлагается начать АРВТ с четырьмя препаратами в целях уменьшения размера резервуара.
Теперь женщины, ранее включенные во FRESH, будут приглашены для участия в клиническом испытании комбинации, включающей средство для снижения латентности ВИЧ, vesatolimod, и двух широко нейтрализующих антител (bNAb).
Предыдущий анализ продемонстрировал, что два отобранных bNAb (CAP256 и VRC07), вероятно, будут иметь особенно сильный противорусный ответ в этой популяции.
Подходящие участники начнут АРВТ при острой инфекции и будут принимать экспериментальную терапию по крайней мере в течение года.
В течение первых десяти недель участники продолжат принимать АРВТ вместе с везатолимодом и двумя bNAb. Затем они прекратят АРВТ и продолжат прием новых препаратов еще на десять недель, прежде чем прекратить все вмешательства на 20 неделе. Основными конечными точками исследования являются безопасность и переносимость. Однако специалистами также будет оцениваться время восстановления вируса (и перезапуска АРВТ).
