Второй случай неудачи ДКП по причине резистентности вируса

Как мы уже рассказывали, на данный момент в мире зафиксировано всего 4 случая передачи ВИЧ при использовании ДКП. В данной статье научного портала AIDSmap рассматривается второй случай инфицирования вопреки приему Трувады пациентом из Нью-Йорка. Результаты исследований показали, что оно произошло из-за устойчивого к компонентам ДКП вирусу.

Житель Нью-Йорка, принимающий ДКП, заражается ВИЧ, устойчивым к препарату «Трувада» и другим антиретровирусным препаратам, прозвучало на Конференции по Исследованиям в сфере ВИЧ-профилактики (HIVR4P 2016) в Чикаго. Это лишь второй заявленный случай, подчеркивающий хоть и редкую, но все же существующую возможность заражения ВИЧ-инфекцией среди лиц, строго соблюдающих режим приема ДКП-препаратов (доконтактной профилактики).

По всей видимости в данном случае наблюдаемый заразился инфекцией от случайного партнера, инфицированного вирусом с множественными мутациями, в том числе и мутациями, обеспечивающими вирус устойчивостью к тенофовир дизопроксил фумарату и эмтрицитабину - компонентам, входящим в состав препарата «Трувада». Наблюдаемый проинформировал исследователей о вступлении в незащищенный секс в роли активного («проникающего») партнера с двумя случайными партнерами на фоне принимаемой ДКП.

Несмотря на вступление в незащищенный секс (без презерватива) со своим постоянным ВИЧ-инфицированным партнером, у которого регистрировалась неопределяемая вирусная нагрузка, филогенетический анализ не выявил генетическую связь между вирусом заразившегося лица и его постоянным партнером. Поэтому считается что данный случай заражения однозначно произошел за пределами постоянных партнерских отношений.

Говард Гроссман охарактеризовал данный случай, как случай заражения мужчины гомосексуальной ориентации в возрасте чуть более двадцати лет с многократными отрицательными результатами на ВИЧ до начала приема ДКП (1 января 2016 года).  С момента начала приема ДКП мужчина перестал пользоваться презервативами со своим ВИЧ-инфицированным партнером.

С середины февраля до конца марта пара вступала в трисом с двумя различными случайными партнерами. При каждой встрече наблюдаемый, принимающий ДКП, вступал в незащищенный анальный секс со случайным партнером в активной роли. Он категорически отрицал вступление в секс в роли принимающего партнера.

В течение этого периода, наблюдаемый пропустил одно контрольное посещение центра, но вернулся на прием в начале мая. В это же время, анализ с использованием тестовой системы 4-го поколения (определяющего наличие как антител к ВИЧ, так и p24-антигена) стал реактивным, так же как и анализ методом амплификации нуклеиновых кислот - МАНК (ПЦР), который непосредственно выявляет наличие генетического материала ВИЧ в образце.

При проведении анализа на вирусную нагрузку через две и пять недель, анализ показал неопределяемый уровень вирусной нагрузки у пациента. «В острой стадии ВИЧ-инфекции такое явление считается необычным, что еще больше усложнило процесс интерпретации результатов анализов,» - сказал д-р Гроссман.

Сам наблюдаемый настаивал на том, что он соблюдал режим приема ДКП на 100%, что также подтвердил его постоянный партнер. Кроме этого, анализ остатков сухой крови и образцов волос, проведенное в начале июня, подтвердило, что концентрация препаратов в них соответствовала удовлетворительному уровню приверженности к приему «Трувада» за прошедшие 30 - 60 дней (т.е. в апреле - мае месяце), что не включало периода, в течение которого наблюдаемый заявил о сексе со случайными партнерами. Таким образом, у исследователей отсутствовали объективные биохимические данные, которые могли бы позволить им оценить приверженность инфицированного к приему ДКП в феврале - марте месяце.

В данном случае несостоятельность ДКП вызвана не нарушениями режима приема профилактического препарата, а по всей видимости наличием у вируса множественных мутаций, приводящих к его резистентности к антиретровирусным препаратам, в том числе к компонентам препарата «Трувада». Анализ на резистентность выявил у вируса устойчивость к большинству нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) - базовых препаратов антиретровирусной терапии, - наряду с устойчивостью к нескольким ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ).

Наличие у вируса K65R и M184V мутаций выразилось в высоком уровне резистентности вируса к тенофовир дизопроксил фумарату, эмтрицитабину, ламивудину, абакавиру и диданозину. Мутации K103S, E138Q и Y188L придают вирусу высокий уровень устойчивости к эфавиренцу, рилпивирину и невирапину. У выделенного вируса было выявлено еще 13 видов мутаций.

В результате, наблюдаемому была назначена интенсивная схема терапии с добавлением к препарату «Трувада» ингибитора интегразы - долутегравир, ингибитора протеазы - дарунавир, усиленного кобицистатом. Д-р Гроссман сказал, что сохранение тенофовира и эмтрицитабина в данной схеме терапии является лучшим решением, чем полное исключение нуклеозидных элементом из схемы терапии.

Данная схема терапии оказалась успешной, позволяя поддерживать у пациента вирусную нагрузку на неопределяемом уровне.

Филогенетический анализ вируса показал несоответствие вирусных штаммов наблюдаемого лица и его постоянного партнера.  По всей видимости, наблюдаемый заразился ВИЧ от одного из случайных партнеров, который возможно сам находился в острой стадии инфекции с высокой вирусной нагрузкой.

«Пациент заразился ВИЧ-1 со множественной лекарственной устойчивостью, несмотря на соблюдение режима приема «тенофовир / эмтрицитабин» в качестве доконтактной профилактики (ДКП),» - заключил д-р Гроссман.

Данный случай имеет некоторое сходство с первым выявленным случаем несостоятельности ДКП, о котором было заявлено ранее в этом году. В этом случае заражение произошло также за счет вируса с множественной лекарственной устойчивостью.    

Д-р Гроссман заявил на пресс-конференции, что у исследователей не было оснований думать, что ДКП на основе «Трувада» способна защитить от заражения вирусом, устойчивым к компонентам используемого препарата. Однако он заявил, что такие случаи резистентности встречаются крайне редко. Среди лиц, недавно инфицированных ВИЧ, случаи заражения вирусом устойчивым к тенофовиру и эмтрицитабину встречаются очень редко, в то же время устойчивость вируса к другим препаратам, не применяемым в качестве ДКП, встречается намного чаще.

Он также сказал, что два случая заражения ВИЧ-инфекцией среди 100 000 человек, принимающих ДКП, является очень низким показателем несостоятельности данного метода профилактики.

О чем еще мы узнали из этого случая? Д-р Гроссман отметил, что наблюдаемый заявил о вступлении в секс со случайными партнерами только в роли «проникающего» партнера. «В обществе существует мнение, что «активные» партнеры не заражаются ВИЧ, - сказал исследователь, - что является мифом, который опровергается данным примером.»  

Он также отметил о трудностях интерпретации лабораторных результатов в этом случае. Анализ на вирусную нагрузку, а также анализ «Multispot HIV 1/2» (используемый для дифференцировки ВИЧ-1 и ВИЧ-2) в этом случае не выявили инфекцию. Д-р Гроссман призвал на помощь лабораторный опыт и потенциал Мартина Марковича из Исследовательского Центра СПИД Аарон Даймонд (Aaron Diamond AIDS Research Center) и Роберта Гранта из Калифорнийского университета для прояснения ситуации. Персонал, непосредственно предоставляющий ДКП-услуги и имеющий дело с необычными случаями заражения, должен иметь доступ к такому виду лабораторных ресурсов.

Наблюдение за лицами с сероконверсией

В другом докладе рассматривался вопрос иммунного ответа и процесса стабилизации вирусной нагрузки среди лиц, заразившихся ВИЧ на фоне приема ДКП. Некоторые из них продолжали прием ДКП-препарата на ранних стадиях инфекции.

По аналогии с высокоактивной антиретровирусной терапией, проводимой на ранней стадии инфекции, что способствует стабилизации исходного уровня вирусной нагрузки на более низком уровне, а также сокращению объема латентных вирусных резервуаров и задержке прогрессирования заболевания, возможно, что наличие более низкой концентрации ДКП-препаратов также может повлиять на ход инфекции.

Дебора Доннелл (Deborah Donnell) провела систематический обзор данных рандомизированного исследования «Partners PrEP (Партнеры ДКП)», проводимого в Восточной Африке, в ходе которого 138 участников стали ВИЧ-инфицированными. Около половины из них находились в плацебо-группе, в то время как многие инфицированные из экспериментальной группы либо неправильно, либо нерегулярно принимали ДКП-препарат. Считается, что случаи ВИЧ-инфицирования на фоне приема ДКП связаны не с ее низкой эффективностью, а с низким уровнем приверженности участников к приему препарата.

При сравнении участников с сероконверсией, наступившей на фоне определяемого уровня ДКП-препарата в крови, с участниками, у которых сероконверсия наступила без определяемого уровня ДКП в организме, Дебора Доннелл выявила, что развитие антительного иммунного ответа (согласно классификации Фибиг, который описывает шесть стадий ВИЧ-сероконверсии, а также время, необходимое для развития каждой стадии) проходило несколько медленнее, хотя характеристики самого антительного ответа не изменялись.

Кроме этого для появления положительного результата при использовании экспресс-диагностики у некоторых лиц, принимающих ДКП, требовалось больше времени. В меньшинстве случаев на это ушло более 90 дней, что говорит о возможном пропуске случаев острой инфекции при использовании экспресс-тестов, особенно на фоне приема ДКП.

И наконец, пиковый уровень вирусной нагрузки среди лиц с определяемым в крови ДКП-препаратом, в среднем, был чуть ниже, вероятнее всего, за счет подавления вируса препаратами ДКП. Стабилизированный уровень вирусной нагрузки (средний уровень вирусной нагрузки после завершения острой стадии инфекции) был ниже у лиц, принимающих ДКП в период заражения. Стабилизированный уровень вирусной нагрузки сохранялся на более низком уровне даже после прекращения приема участниками ДКП.

Перевод: Станислав Казикин