Ключом к победе над ВИЧ и COVID-19 может стать фактор валентности антигена

Разработка вакцины начинается с поиска правильных ингредиентов. У каждого патогена есть молекулы, называемые антигенами, которые иммунная система потенциально может распознать и атаковать. Учитывая это, специалисты должны тщательно продумать, какие именно антигены должны входить в состав вакцины.

Нам уже многое известно о том, как создавать вакцины, однако существует масса болезней, которые еще не удалось поставить под контроль с помощью вакцинации. Например, ВИЧ быстро мутирует и очень хорошо «скрывается» от иммунной системы, поэтому ученым сложно понять, какие именно антигены включить в вакцину.

В новом исследовании, опубликованном в журнале Immunity, сотрудники Института иммунологии Ла-Хойи (LJI) продемонстрировали, что один из способов улучшить иммунный ответ организма на вакцины – это фактор валентности антигена. Валентность связана с количеством участков связывания антител на антигене.

«Различия в валентности могут повлиять на реакцию антител», - говорит д-р Ю Като, научный сотрудник LJI и основной автор исследования.

Вы можете думать о валентности антигена как о бугорках на деталях Lego. Чем выше валентность, тем больше участков [для связывания] у антител. Однако включение в вакцину более высокой валентности антигена не означает, что она работает лучше.

«Различные вакцины имеют совершенно разные валентности. Токсин дифтерии – это димер, валентность 2. Вакцина против гепатита B имеет показатель 100–120, - поясняет Като. – Нет четкого понимания того, как разные валентности влияют на ответы В-клеток, поскольку эти антигены также различаются во многих других отношениях».

В новом исследовании специалисты сотрудничали с LJI Microscopy Core и использовали передовую технику визуализации, называемую двухфотонной микроскопией, чтобы наглядно представить влияние валентностей на ответы B-клеток.

Авторы анализа обнаружили, что антигены с высокой валентностью могут побуждать организм производить больше В-клеток, вырабатывающих антитела. Это похоже на то, как иммунная система «видит» множество целей на этих антигенах и применяет метод рассеянного удара при их поражении. 

«Конечно, валентность имеет значение, но [в вакцине] вам не нужна валентность 1000, чтобы повысить ее качество», - говорит профессор LJI Шейн Кротти, вместе с д-ром Уильямом Шифом из Scripps Research руководивший новым исследованием.

Антигены с низкой валентностью действительно приводят к меньшему и более целенаправленному ответу В-клеток. Они встречаются реже, но с большей вероятностью «попадут в цель».

Интересно, что ученые давно знали о факторе валентности, однако было трудно проверить, какие именно валентности антигена лучше всего работают в вакцинах.

Большая проблема заключалась в том, что разные патогены различаются не только по показателю валентности. У них также разные структуры, разные способы проникновения в клетки и разные стратегии уклонения от иммунной системы. Это означает, что многие специалисты, изучающие влияние валентности, застряли, «сравнивая яблоки с апельсинами».

«Белки действительно уникальны, поэтому нам пришлось провести сравнение яблок с яблоками», - говорит Кротти.

Чтобы решить эту проблему, ученые объединились с лабораторией Шифа в Scripps Research. Шиф и его коллеги разработали версии белка ВИЧ с валентностью антигена от 1 до 60, а затем обе группы LJI и Scripps протестировали антигены на мышах.

«В сотрудничестве с лабораторией Шифа мы разработали платформу, которая позволила нам визуализировать различные антигены, - говорит Като. – Эта платформа была разработана таким образом, чтобы мы могли однозначно сравнить результаты».

Специалисты пришли к выводу, что, хотя вакцинам требуется валентность более чем одного участка связывания, выбор валентности 4 вместо валентности 60 не оказывает большого влияния на ответы В-клеток.

Данное свойство по-прежнему будет важным элементом, который необходимо учитывать при разработке вакцины. Например, поскольку иммунная система не распознает ВИЧ, В-клетки, нацеленные на вирус, встречаются очень редко. Это означает, что антигены с высокой валентностью могут помочь стимулировать выработку этих редких популяций В-клеток, вызывая реакцию и «лучший ответ» иммунной системы.

Выбор антигенов с «правильной» валентностью будет действительно зависеть от патогена, против которого создается вакцина. «В зависимости от типа В-клеток, которые нам нужно стимулировать, мы должны думать, какая валентность будет наилучшей», - говорит Като.

Ученым также может потребоваться учесть фактор валентности при разработке вакцин против COVID-19. Различные лаборатории по всему миру тестируют вакцины, которые содержат антигены с разной валентностью. Какая из них подойдет лучше всего? «Ответить на этот вопрос, действительно, можно, и исследователи SARS-CoV-2 сейчас пытаются найти способы использовать этот эффект», - говорит Като.

«Д-р Като проделал огромную работу, объяснив влияние валентности и некоторых других молекулярных параметров на реакцию вакцины, - добавляет Шиф. – Это было очень плодотворное сотрудничество, и мы, безусловно, будем использовать информацию из этого исследования в наших будущих разработках вакцины против ВИЧ, SARS-CoV-2 и других патогенов».