Везатолимод в связке с АРВТ быстрее подавляет ВИЧ

Сразу два исследования, представленные на 23-й Международной конференции по СПИДу (AIDS 2020: Virtual), вызвали повышенный интерес специалистов к новому иммуностимулирующему препарату везатолимоду.

Первое исследование проводилось на макаках-резусах во время острой фазы инфекции RT-SHIV (вирус иммунодефицита обезьян, содержащий обратную транскриптазу ВИЧ). Оно показало, что сочетание ранней инъекционной антиретровирусной терапии длительного действия и везатолимода быстро подавляло вирусную нагрузку и продлевало реакцию антител на вирус.

Второе исследование показало, что пероральный прием весатолимода вызывает иммунный ответ на интерферон, который зависит от дозы препарата.

Везатолимод связывается с клеточными рецепторами, специфичными для него, а затем стимулирует их активацию и естественную реакцию. Точнее говоря, везатолимод является агонистом Toll-подобного рецептора-7 (TLR-7). Toll-подобные рецепторы расположены внутри клеточной мембраны: они распознают патогены и, сигнализируя об их присутствии, активируют иммунный ответ.

Из-за своей «активирующей» способности TLR-7 использовался в испытаниях против ВИЧ в качестве агента, снижающего латентность штаммов - идея заключалась в том, чтобы реактивировать пассивные патогены из резервуара ВИЧ и уничтожить их при помощи антиретровирусной терапии.

Везатолимод при острой инфекции у макак-резусов

Мы уже знаем, что ранняя антиретровирусная терапия улучшает клинические показатели пациента за счет сокращения размера резервуара ВИЧ и ограничения повреждений иммунной системы.

Могут ли эти результаты быть улучшены с помощью раннего приема инъекционных АРВТ длительного действия, которые при их пролонгированных концентрациях в организме могут еще больше увеличить задержку восстановления вирусной активности после прекращения приема препаратов? Кроме того, может ли добавление агента, снижающего латентность, к этому режиму еще больше сократить размер резервуара ВИЧ и создать более устойчивый иммунный ответ?

Этими вопросами задались д-р Мишель Дейли и ее коллеги из Центров по контролю и профилактике заболеваний США.

Чтобы ответить на них, десять животных были ректально заражены RT-SHIV. Затем они были разделены на три группы.

Первая группа из четырех макак использовалась только для ранней антиретровирусной терапии. Вирусная нагрузка в плазме контролировалась, и к 5-му дню после заражения была инициирована схема с четырьмя АРВТ: ежедневный пероральный прием эмтрицитабина и тенофовира алафенамида, плюс ежемесячный внутримышечный каботегравир пролонгированного действия и рилпивирин. Пероральные препараты были отменены на 6-м месяце. Инъекционные препараты длительного действия применялись до одного года после заражения.

Вторая группа из четырех макак принимала раннюю антиретровирусную терапию в сочетании с везатолимодом. Те же самые антиретровирусные препараты начинали на 6-8 день после заражения, и в последующие два-три дня дополнительно вводилась первая еженедельная инъекция везатолимода. Это время обеспечивало достаточный уровень лекарств, чтобы противостоять вирусу. Везатолимод прекратили ставить на 3-й месяц, антиретровирусные препараты - на 4-й месяц.  

Последние две макаки-резуса не получали никакого лечения и поэтому использовались в качестве группы контроля. 

Следует отметить, что все дозы лекарств, протестированных в исследовании, были скорректированы для животных, но эквивалентны дозам для взрослых людей.

По сравнению с контрольной группой в обеих группах лечения вирусная нагрузка была снижена в период острой инфекции, при этом между ними не было значительного различия.

В ранней группе, получавшей только антиретровирусные препараты каботегравир / рилпивирин в течение одного года, четыре макаки имели неопределяемую вирусную нагрузку в течение года после последней дозы инъекционных препаратов. Д-р Дейли настаивала на том, что этот результат заслуживает внимания, так как макаки в других исследованиях ранней антиретровирусной терапии имели вирусный отскок в течение трех недель после прерывания лечения.

В группе с ранним комбинированным лечением АРВТ и везатолимодом, которая получала препараты в течение более короткого периода, виремия оставалась подавленной спустя семь месяцев после прекращения лечения (эта группа, по-видимому, наблюдалась меньше, чем другая). Важно, что через 24 часа после инъекций везатолимода уровни вируса не были определены, чего можно было ожидать из-за способности молекулы обращать латентный процесс. Несмотря на очень маленький размер выборки, д-р Дейли и ее коллеги обнаружили, что эта группа достигла вирусной супрессии значительно быстрее, чем другая группа лечения. 

Следует отметить, что в выборке, получавшей только антиретровирусную терапию, каботегравир и рилпивирин по-прежнему определялись в плазме, вплоть до 3,5 месяцев и до шести месяцев после последних доз, соответственно. Такая концентрация лекарств в течение столь длительного времени после инъекции указывает на потенциальную роль в сохранении неопределяемой ВН в течение длительного периода времени. Кроме того, в группе, которая принимала препараты вместе, не было обнаружено взаимодействия между ними и везатолимодом.

Иммунные ответы, которые, как ожидалось, появились по окончании острой фазы инфекции, также были тщательно изучены.

В группе, получавшей только АРВ-препараты, самый сильный ответ был против gp 140 (белок оболочки ВИЧ). Со временем он, однако, сократился, но никаких изменений после прекращения лечения не наблюдалось.

Ответ на gp 140 был аналогичным в группе АРВТ / везатолимода. Однако, что интересно, он был медленнее, чем в другой группе лечения.

Везатолимод и иммунные ответы у элитных контроллеров

Другое исследование, о котором здесь сообщалось выше, проводилось на людях, а точнее на «элитных контроллерах», подгруппе людей, контролирующих уровень репликации ВИЧ, не принимая антиретровирусную терапию в течение длительного периода времени.

Это было рандомизированное плацебо-контролируемое исследование везатолимода в фазе Ib у «контроллеров», принимающих антиретровирусную терапию. Гипотеза заключалась в том, что пероральный везаталимод может усиливать иммунологический контроль у «контроллеров», имевших частично эффективный ответ CD8-клеток еще до начала АРВТ.

Предварительные результаты, представленные на конференции CROI в марте, показали, что везатолимод был связан со скромным увеличением времени отскока вируса, снижением контрольной точки ВН и интактной провирусной ДНК.

Анализ, представленный на конференции AIDS 2020, уточнил иммунологические механизмы, лежащие в основе этих результатов. Спустя двадцать четыре часа после первых доз везатолимода наблюдалось увеличение количества генов, стимулированных интерфероном (генные продукты, которые координируют и борются с вирусными инфекциями и другими патогенами) и цитокинов (химических «мессенджеров»), которыми обмениваются иммунные клетки. Чем выше доза везатолимода, тем выше иммунный ответ на интерферон.

Д-р Джеффри Валлин из Gilead Sciences пришел к выводу, что везатолимод может сыграть важную роль в совершенствовании лечения ВИЧ, например, путем использования в вакцинах, направленных на запуск Т-клеток CD8.