В поисках вакцины против ВИЧ
По оценкам ЮНЭЙДС, в настоящее время в мире проживает свыше 38 млн человек с ВИЧ. Комбинированное АРВ-лечение – это, безусловно, большой успех в борьбе с эпидемией, однако его использование связано с многочисленными медицинскими и социально-экономическими проблемами. Учитывая это, вакцинация остается весьма многообещающим вариантом борьбы с ВИЧ-инфекцией.
Профессор Томаш Ханке из Оксфордского университета занимается разработкой вакцины и координирует клинические программы тестирования наиболее передовых кандидатов, созданных его командой в Великобритании, Европе, США и Африке.
Покончить со СПИДом с помощью вакцины
На вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1 приходится 95% всех случаев инфицирования ВИЧ во всем мире. Именно он является причиной глобальной пандемии ВИЧ. При отсутствии лечения у ВИЧ-инфицированных людей развивается синдром приобретенного иммунодефицита, более известный как СПИД, который проявляется в прогрессирующем отказе иммунной системы. В результате пациенты умирают от оппортунистических инфекций. Комбинированная антиретровирусная терапия (КАРВТ) в корне изменила жизнь людей с ВИЧ и резко снизила смертность, связанную со СПИДом, а также уровень передачи вируса.
К сожалению, предоставление терапии всем, кто в ней нуждается, имеет массу препятствий, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода. Стоимость, сложность лечения, необходимость регулярного наблюдения, угроза лекарственной устойчивости, побочные эффекты, социальная стигма и использование КАРВТ в качестве профилактики делают ее неоптимальным инструментом для остановки эпидемии ВИЧ. Следовательно, необходима эффективная вакцина как для профилактики, так и для лечения инфекции.
Профессор Томаш Ханке и его команда из Института Дженнера Оксфордского университета совместно с сотрудниками из Объединенного исследовательского центра ВИЧ Университета Кумамото (Япония) изучают Т-клеточные реакции на ВИЧ для различных вариантов вакцины. Кроме того, профессор Ханке наблюдает за испытаниями ведущих кандидатов Т-клеточной вакцины на здоровых, так и на ВИЧ-позитивных людях в нескольких глобальных центрах по всему миру.
Большая часть проводимых сегодня исследований вакцины против ВИЧ концентрируется на вызываемом антителами иммунитете, который нейтрализует бесклеточные вирусы и обычно включает в себя воздействие на людей отдельных компонентов ВИЧ. Вместе с тем для достижения контроля над вирусом, возможно, потребуется дополнить работу антител реакциями Т-клеток, что является предметом исследования профессора Ханке. Нет сомнений в том, что Т-клетки вносят важный вклад в иммунитет против ВИЧ, посредством чего Т-клетки CD8, известные как «киллеры», непосредственно уничтожают инфицированные клетки, «фабрики вирусов», а Т-клетки CD4 или «хелперы» помогают координировать работу антител и индукцию Т-клеток. «Уловка состоит в том, чтобы вызвать не какие-либо, а именно защитные Т-клетки, которые могут замедлить или остановить распространение ВИЧ», - объясняет профессор Ханке.
Первая клинически протестированная вакцина, разработанная экспертом и его коллегами, получила название HIVA. Он был получен из штамма ВИЧ африканской подтипа А и прошел более десятка клинических испытаний. После полного понимания огромного потенциала ВИЧ к изменчивости профессор Ханке улучшил свой подход, сосредоточив внимание на генерации антител, направленных на функционально консервативные области ВИЧ, которые являются общими для большинства штаммов и необходимы для выживания вируса. В случае успеха такая вакцина может быть применена повсеместно во всех регионах мира.
Прототип нового иммуногена был назван HIVconsv и собрал высококонсервативные области ВИЧ в химерный белок, чередующий базовые компоненты основных штаммов ВИЧ. Эта вакцина показала обнадеживающие результаты в начальных клинических испытаниях и послужила основой для разработки ряда консервативных вакцин второго поколения под названием HIVconsvX. Заметные улучшения HIVconsvX включают использование биоинформатики для переопределения стабильных областей и повышения соответствия вакцины универсальным вариантам ВИЧ за счет использования так называемого «мозаичного» дизайна. Вакцины HIVconsvX прошли клиническую оценку в 2019 году, и в ближайшее время будут проведены дополнительные испытания.
Важность качественного транспорта
На качество вызваемых вакциной Т-клеточных ответов серьезно влияет способ введения иммуногенов ВИЧ в организм. Наивысшим приоритетом является безопасность, и профессор Ханке и его коллеги сначала тестируют все потенциальные векторы вакцины, предназначенные для использования у человека, на мышах и макаках. Известно три наиболее многообещающих метода, которые прошли тестирование на людях: 1) плазмидная ДНК, 2) синтезированный аденовирус шимпанзе и 3) модифицированный поксвирус осповакцины Анкара (MVA), аттенуированный противооспенной вакциной, которая успешно используется в период прививочной кампании против оспы.
Вакцина HIVA доставлялась с помощью комбинации ДНК и MVA и вызывала только слабые Т-клеточные ответы, главным образом из-за неэффективной первичной ДНК. Индукция Т-клеток вакцинами против ВИЧ была значительно улучшена добавлением аденовируса шимпанзе. Однако комбинация аденовирус-MVA без ДНК была так же хороша, как и все три вектора вместе, и поэтому была выбрана для дальнейших исследований.
Вызываемые вакциной HIVconsv сильные Т-клеточные ответы, распознающие несколько областей ВИЧ, были протестированы у ВИЧ-отрицательных добровольцев в Найроби, Кения, и способны к широкому перекрестному ингибированию ВИЧ в лабораторных условиях. Вакцины HIVconsv также были проверены в рамках исследований методом «kick and kill» на ранних этапах лечения ВИЧ.
Во время проникновения ВИЧ интегрируется в хромосому хозяина, перестает экспрессировать свои белки («засыпает») и становится невидимым для иммунной системы, однако в отсутствие лечения регулярно реактивируется. Это означает, что для выведения ВИЧ из организма все латентные штаммы должны быть сначала активированы, а вслед за этим – уничтожены индуцированными вакциной «киллерами».
В небольшом пилотном исследовании, проведенном в Барселоне, вакцины HIVconsv, используясь совместно с препаратом, реактивирующим ВИЧ, показали, что могут сохранить усточивое вирусное подавление даже после остановки ВААРТ. Хотя результат был незначительным, он все же оказался обнадеживающим, что требует дальнейших исследований.
Понимание последствий изменчивости ВИЧ
Успешная вакцина должна вызывать генерацию «киллеров», способных уничтожить пораженные клетки и штаммы вируса, предотвратив его репликацию. Чтобы быть безопасной и эффективной, атака «киллеров» должна быть целенаправленной и эффективно действующей на уязвимые части ВИЧ с самого первого контакта с вирусом. Однако ВИЧ чрезвычайно вариабелен, и это позволяет ему очень хорошо избегать атаки Т-клеток. Существует множество подтверждающих свидетельств того, что генетический состав людей, области ВИЧ, на которые нацелены «киллеры» и способность вируса к модификации являются основными детерминантами того, насколько хорошо работают вакцины. Вместе с тем ученым требуется более детально разобраться в этих процессах.
Некоторые Т-клеточные реакции лучше защищают организм, чем другие. В прошлом при попытках понять, какие части ВИЧ могут использованы в качестве «мишеней», нередко делались попытки повлиять на весь вирус и / или полноразмерные вирусные белки как единицы. Это, безусловно, затрудняло анализ, поскольку в каждом белке есть как стабильные, так и нестабильные области, обладающие разной степенью защиты. Стратегия профессора Ханке предусматривает использование консервативных и, следовательно, наиболее уязвимых частей белков ВИЧ.
Эта идея была поддержана коллегами Ханке из университетов Кумамото и Токио. ВИЧ-позитивные пациенты, которые никогда не получали АРВТ, лучше контролировали уровень ВИЧ и были более здоровыми (имели больше клеток CD4 в крови), если их иммунная система была нацелена на те же области, что использовались в экспериментальной вакцине.
В поисках совершенства
Вместе с тем, даже несмотря на то, что стратегия профессора Ханке является рациональной и до сих пор подкреплялась хорошими экспериментальными данными, на пути к созданию эффективной Т-клеточной вакцины остается масса проблем.
Чтобы быть эффективными, Т-клеточные ответы должны при контакте с ВИЧ / реактивации быстро достигать консервативных участков вируса, уничтожать инфицированные клетки, сохранять достаточную концентрацию и распознавать ряд уязвимых областей штаммов. Вполне вероятно, что если какой-либо из указанных аспектов будет неоптимальным, вакцина может не сработать.
