«Парадокс ожирения» и риск ССЗ у людей с ВИЧ: к вопросу о влиянии новейших классов АРВТ на вес пациентов
Новое поколение лекарств от ВИЧ превратило некогда смертельную инфекцию в хроническое заболевание. Между тем сегодня одной из наиболее распространенных причин смерти людей с ВИЧ являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ).
Изучая причины этого, сотрудники Медицинского колледжа Джорджии исследовали так называемый «парадокс ожирения», заключающийся в том, что новые лекарства, по-видимому, вызывают увеличение веса пациентов, ограничивая, но не стимулируя и без того значительный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Дополнительные обстоятельства «парадокса» заключаются в том, что сам вирус и тот факт, что люди с ВИЧ сегодня живут дольше, сами по себе увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний, а рост массы тела выступает лишь в качестве «мультипликатора», не являясь ключевым фактором риска.
К тому же, у ВИЧ-положительных людей, вероятно, скорость протекания большинства ССЗ выше, чем у людей без вируса, а первое поколение АРВТ и период неконтролируемой инфекции сами по себе зачастую вызвают резкую потерю веса, что также увеличивает сердечно-сосудистый риск.
«Мы пытаемся понять «парадокс ожирения» и механизмы атеросклероза при ВИЧ», - говорит д-р Эрик Белин де Шантемель, физиолог Центра сосудистой биологии и сотрудник Медицинского колледжа Джорджии Университета Огаста.
Специалисты пытаются узнать больше о том, как вирус влияет на риск ССЗ; как широко используемый и эффективный АРВ-препарат долутегравир влияет на вес и иные факторы, имеющие отношение к состоянию сердечно-сосудистой системы; и как новые противовирусные средства могут ограничивать риск ССЗ, когда увеличение веса само по себе является фактором риска.
Ученые уже имеют доказательства того, что, по крайней мере, одним из способов защиты сердечно-сосудистой системы при приеме новейших АРВ-препаратов является гормон лептин, говорит Белин де Шантемель.
«Мы считаем, что лептин может оказаться защитным фактором, продуцируемым жировой тканью, и рост жировой массы, [происходящий по причине приема новых антиретровирусных препаратов] потенциально может защитить кровеносные сосуды и ограничить развитие атеросклероза», - говорит он.
Слишком малое количество лептина повреждает сосуды, что наблюдается у ранних пациентов с ВИЧ на другом конце спектра с крайней нехваткой жировой ткани, называемой липодистрофией. Между тем, высокий уровень лептина в результате ожирения является одной из причин, по которой избыточный вес является фактором риска ССЗ.
Низкий уровень передачи сигналов лептина приводит к повышенной экспрессии гена Nox1 в выстилке кровеносных сосудов, что также приводит к росту воспаления, выработке супероксида и, как правило, к возникновению болезней. Без лептина кровеносные сосуды пациентов просто не в состоянии расслабиться должным образом. Терапия лептином у людей с липодистрофией, похоже, исправляет эти метаболические проблемы – и минимизирует сердечно-сосудистый риск.
Вместе с тем Белин де Шантемель показал, что при высоких уровнях лептин также вреден для сердечно-сосудистой системы, поскольку он влияет на такие факторы, как уровень стероидного гормона альдостерона, способствующего возникновению воспалений и жесткости кровеносных сосудов.
«Сейчас мы изучаем передачу сигналов лептина в эндотелиальных клетках и выясняем, нарушает ли вирусная инфекция передачу сигналов лептина в сосудах, улучшаются ли они при введении новых методов лечения, и ограничивает ли это развитие атеросклероза», - говорит Белин де Шантемель.
Специалисты предполагают, что ВИЧ увеличивает секрецию TNFα, а высокие уровни этого фактора роста повышают воспаление, а также расход энергии или сожженных калорий, что является одним из способов, которым вирус вызывает потерю веса.
Они также считают, что более новая комбинированная антиретровирусная терапия или АРВТ уменьшает воспаление, что позволяет снизить расход энергии объяснить увеличение веса. Итак, одна из вещей, о которой ученые хотят узнать больше, - это вклад низкого TNFα в увеличение веса.
На более ранних этапах использования АРВТ увеличение веса приписывалось тем пациентам, у которых улучшался аппетит ввиду изменения состояния. Последнее также могло быть фактором влияния на риск ССЗ, говорят Белин де Шантемель и его коллеги.
Однако, по их словам, что это еще не все, поскольку изменение веса, которые они наблюдают у пациентов, принимающих старые АРВ-препараты, происходит довольно быстро.
«Единственное, что изменилось в жизни этих людей, - это лекарства. Вирус уже был под контролем», - говорит фармацевт д-р Эмбер Ладак.
Вместе с тем общим для всех пациентов, набирающих вес, стало то, что это почти никому не понравилось, - говорит Джонель По, помощник врача в медицинском отделении MCG, представленном в программе Райана Уайта.
Фактически, именно разочарование пациентов в том, что они набирали вес перед лицом борьбы с инфекцией – и попытках позаботиться о себе, - привело к необходимости проведения небольшого параллельного клинического исследования, которое возглавила По. Это исследование оценивает влияние долутегравира на вес и другие показатели сердечно-сосудистой системы в первые шесть месяцев приема препарата. Д-р Райан Харрис, физиолог из Института профилактики и медицины MCG Georgia, анализирует состояние сердечно-сосудистой системы участников исследования.
Ученые выбрали в качестве средства для оценки долутегравир, поскольку он был связан с наибольшим набором веса среди новых АРВ-препаратов. Специалисты отслеживают изменения веса пациентов и любое влияние на уровни липидов и холестерина, кровоток и скорость метаболизма в состоянии покоя.
Белин де Шантемель и его коллеги изучают действие препаратов на моделях животных с ВИЧ.
По предварительным данным, полученным из опыта работы с пациентами, чьи препараты были заменены в рамках регулярного ухода, уже можно предположить, какой именно из АРВТ способен повлиять на риск ССЗ. Ученые проверили в лаборатории некоторые из них.
Что касается влияния на риск ССЗ, специалисты показали, что вирус, а также липоатрофия, сильная потеря жировой ткани, вызванная вирусной инфекцией и некоторые из ее ранних методов лечения, снижают уровень лептина и передачу сигналов лептина в кровеносных сосудах, что способствует эндотелиальной дисфункции. Это означает, что слизистая оболочка кровеносных сосудов не может выполнять многие из своих ключевых задач, в том числе поддержание надлежащего тонуса, баланс между сужением и расширением сосудов, а это, в свою очередь, имеет решающее значение для кровотока, артериального давления и того, насколько сильно работает сердце, свертывается кровь, соблюдается баланс жидкости и электролитов, регулируется воспаление.
Ученые обнаружили повышенные уровни реактивного гена Nox1 в кровеносных сосудах на изучаемых моделях, и когда они использовали агенты для удаления или подавления Nox1, это восстановило нормальную функцию эндотелия как в моделях с ВИЧ, так и с липоатрофией. Исследователи также обнаружили у людей с ВИЧ снижение передачи сигналов лептина и усиление воспаления в аорте, самой большой артерии тела.
С другой стороны, лептиновая терапия помогла кровеносным сосудам в моделях ВИЧ и липоатрофии расслабиться и заметно снизила экспрессию Nox1 и воспаление. Но когда экспериментаторы выборочно удалили рецепторы лептина из эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, это снова препятствовало способности кровеносных сосудов расслабляться, очевидно, из-за Nox1.
Долутегравир получил одобрение FDA в 2013 году и был включен в две схемы лечения первой линии ВИЧ-1 для взрослых в США. Этот новый класс лекарств классифицируется как ингибиторы интегразы ВИЧ, помогающие предотвратить внедрение вируса в геном клеток пациента, и часто используется как составной элемент комплексной АРВ-терапии, говорит Ладак.
По тем временем отмечает, что, хотя около 75% пациентов, наблюдаемых программой Райана Уайта в MCG, являются мужчинами, именно чернокожие женщины, как правило, больше всего страдают от повышения веса.
По ее словам, в 1980-х годах у пациентов диагностировалась сильная потеря веса из-за инфекции и экспериментальной терапии, а в последнее время люди с ВИЧ, напротив, прибавляют до 60 фунтов всего за несколько месяцев.
Как отмечает специалист, прибавка в 8 фунтов при использовании современной АРВТ у ее пациентов является обычной, даже несмотря на то, что последние пытаются питаться здоровой пищей и оставаться активными.
