Неудача схем на основе ингибиторов интегразы: новая форма резистентности

Учёные из США обнаружили, что ингибиторы интегразы (INSTI) могут терять эффективность не из-за мутаций, возникающих в ферменте интегразы, а из-за мутаций в совершенно другой части вируса - в его оболочечном белке. К примеру, мутации «Env7» снижают чувствительность ВИЧ к долутегравиру и каботегравиру в 2000 раз. Результаты исследования были представлены на CROI 2023.

Резистентность к ингибиторам интегразы

Устойчивость к препаратам класса INSTI (долутегравир, каботегравир, ралтегравир, биктегравир и элвитегравир) развивается крайне редко. Вирусу сложно развить мутации в своём ферменте интегразы, поэтому препараты данной группы являются самой востребованной антиретровирусной терапией (АРТ).

Но если эти мутации всё-таки возникают, даже самой минимальной резистентности достаточно для того, чтобы сделать лечение неэффективным. Обычно это происходит после долгой безуспешной терапии. Но бывают случаи развития резистентности у пациентов с высокой приверженностью и регулярной высокой концентрацией лекарства в крови.

Исследование

В процессе лабораторных опытов учёные выяснили, что мутациям интегразы предшествовали мутации в белке оболочки ВИЧ. Было обнаружено, что мутации «Env7» снижают чувствительность ВИЧ к долутегравиру и каботегравиру в 2000 раз, а к ралтегравиру – в 400 раз. Для сравнения: эта же мутация снижает чувствительность ВИЧ к ингибиторам обратной транскриптазы (эмтрицитабин, эфавиренз) в 11 раз, к рилпивирину – в 4 раза, а к ингибитору протеазы (дарунавир) – в 6 раз.

Казалось бы, нелогично, что изменение в оболочечном белке сводит на нет действие нескольких групп лекарств. Но учёные считают, что есть ещё одна причина, которая влияет на развитие резистентности. Есть вероятность, что мутации оболочки увеличивают способность ВИЧ переходить из одной клетки в другую путём прямого переноса, а не с помощью свободно плавающих вирионов. Этот процесс может происходить при участии нескольких механизмов и даже может быть основным методом, который вирус использует для заражения новых клеток у людей с хронической инфекцией, не принимающих АРТ.

При таком способе ВИЧ может ввести в клетку в 30 раз больше вирусного белка. Причина, по которой INSTI не справляются с этой «множественной инфекционностью» при межклеточном заражении в том, что они просто не могут каждый раз «достигать» места переноса цепи интегразы – они перегружены.

Было обнаружено, что в клетках, инфицированных путём межклеточного переноса, ингибиторы интегразы по-прежнему снижали репликацию вируса в 12 раз. Но ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (рилпивирин) справлялись гораздо лучше – снижали репликацию в 500 раз.