Иммунотерапия Dual CAR T-клетками повысит эффективность борьбы с резервуарами ВИЧ
Недавнее исследование, проведенное д-ром Тоддом Алленом из Гарвардской медицинской школы (HMS) и д-ром Джимом Райли из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете, представило новые данные об использовании экспериментальной иммунотерапии Dual CAR T в качестве средства противодействия ВИЧ. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Medicine.
«Это исследование подчеркивает, как относительно простые изменения в методах сборки Т-клеток могут привести к резким изменениям их эффективности и долговечности, - отметил профессор Райли. – Это открытие имеет большое значение для использования искусственно созданных Т-клеток для борьбы с ВИЧ и раком».
Как известно, основным препятствием на пути к излечению от ВИЧ сегодня является вирусный резервуар, «латентные» копии ВИЧ, встроенные в геном инфицированных клеток. В случае, когда концентрация АРВТ в крови человека с ВИЧ недостаточна, происходит реактивация вируса и образование патогеном новых копий.
CAR-Т-клетки – это мощная иммунотерапия, которая в настоящее время используется в качестве средства для лечения рака. При ее использовании собственные иммунные Т-клетки пациента конструируются для экспрессии химерных антигенных рецепторов (CAR). Эти CAR перепрограммируют Т-клетки для распознавания и уничтожения конкретных пораженных патогеном клеток, в том числе раковых и ВИЧ-инфицированных.
Исследовательские группы Аллена и Райли совместно разработали новые ВИЧ-специфические CAR Т-клетки. Специалисты рассчитывали создать CAR Т, которые были бы способны нацеливаться и быстро уничтожать ВИЧ-инфицированные клетки. Кроме того, они должны были реплицироваться и противостоять инфицированию ВИЧ, поскольку основной мишенью вируса, как известно, являются те же Т-клетки.
«Используя поэтапный подход к решению каждой задачи, мы разработали защищенные Dual CAR Т-клетки, которые обеспечивали сильный и продолжительный ответ на ВИЧ-инфекцию, будучи сами устойчивыми к вирусу», - сообщил Аллен.
Dual CAR Т-клетка, новый тип CAR-Т, была создана путем преобразования двух CAR в одну Т-клетку. У каждого CAR был белок CD4, который позволял ему нацеливаться на ВИЧ-инфицированные клетки, и костимулирующий домен, который сигнализировал CAR T-клетке об усилении ее иммунных функций. Первый CAR содержал костимулирующий домен 4-1BB, который стимулирует пролиферацию и устойчивость клеток, а второй – костимулирующий домен CD28 – повышал его способность к уничтожению инфицированных клеток.
Поскольку ВИЧ часто поражает Т-клетки, ученые также добавили белок под названием C34-CXCR4, разработанный в лаборатории Джеймса Хокси, профессора гематологии-онкологии в Пенсильвании. C34-CXCR4 предотвращает прикрепление ВИЧ к клетке и последующее ее инфицирование. Конечная CAR Т-клетка была долгоживущей, реплицировалась в ответ на ВИЧ, эффективно убивала инфицированные клетки и была частично устойчивой к патогену.
Когда защищенные Dual CAR Т-клетки были введены ВИЧ-инфицированным мышам, команда зафиксировала более медленную репликацию вируса и меньшее количество ВИЧ-инфицированных клеток, чем у животных, не получивших Dual CAR Т. Специалисты также отметили снижение уровня вируса и сохранение CD4+ Т-клеток, предпочтительной мишени ВИЧ, в крови этих животных. Кроме того, когда они объединили Dual CAR T-клетки с АРВТ у ВИЧ-инфицированных мышей, вирус подавлялся быстрее, что привело к образованию меньшего резервуара, чем у животных, которые получали только АРВТ.
«Способность этих защищенных Dual CAR T-клеток снижать вирусную нагрузку в различных тканях и типах клеток, включая CD4+ T-клетки с долгоживущей памятью, по нашему мнению, полностью отвечает пути перехода к использованию CAR T-клеточной терапии в качестве нового таргетного инструмента для ликвидации резервуаров вируса, [способного привести] к функциональному излечению от ВИЧ», - добавил д-р Аллен.
