Комбинация ингибиторов контрольных точек поможет сократить размер резервуара ВИЧ
Группа исследователей из США пришла к выводу, что стимуляция иммунных клеток с помощью двух иммунотерапевтических онкопрепаратов (комбинации ингибиторов контрольных точек) может сократить размер вирусного «резервуара» у ВИО-инфицированных приматов, одновременно получающих противовирусные средства.
Результаты, представленные в журнале Nature Medicine, имеют важное значение для поиска лекарства от ВИЧ, поскольку сокращение вирусного резервуара до сих пор оставалось неразрешимой задачей. Между тем, по словам специалистов, комбинированное лечение не предотвращает и не задерживает восстановление вируса после прекращения приема противовирусных средств, что показывает, насколько трудным будет достижение цели излечения.
«Мы пришли к выводу, что блокада иммунной контрольной точки даже очень эффективной комбинацией вряд ли приведет к достижению вирусной ремиссии как отдельного лечения во время антиретровирусной терапии», - отметил руководитель группы д-р Мирко Пайардини из Медицинской школы Университета Эмори.
По его словам, этот подход может иметь куда больший потенциал, если удастся сочетать с другими иммуностимулирующими средствами. Или же на него можно взглянуть иначе – иммунная система сама борется с вирусом, создавая среду, богатую мишенями. Другие исследователи ВИЧ / СПИДа, говорит Пайардини, начали проверять именно эту тактику.
Он и его коллеги пришли к выводу, что хроническая вирусная инфекция и рак вызывают сходные состояния «истощения»: присутствуют иммунные клетки (Т-клетки), которые могут бороться с вирусом или раком, но не способны ответить. При длительной инфекции ВИЧ или ВИО Т-клетки, содержащие вирус, формируют рецепторы, которые делают их мишенями для ингибиторов контрольных точек, препаратов для иммунотерапии рака, которые предназначены для противодействия истощенному состоянию. В контексте ВИЧ-инфекции эти виды лекарств очень ограниченно тестировались на людях, живущих с ВИЧ, одновременно проходивших лечение от рака.
В статье, опубликованной в Nature Medicine, исследователи использовали биоподобные версии ипилимумаба и ниволумаба (действующие на приматов), которые блокируют рецепторы CTLA-4 и PD-1 соответственно. У обезьян, которые получали агенты, блокирующие CTLA-4 и PD-1, специалисты наблюдали более сильную активацию Т-клеток по сравнению с теми, кто блокировал только PD-1. Секвенирование ДНК вирусов в крови показало, что комбинацией был реактивирован более широкий спектр вирусов в сравнении с ингибиторами одной контрольной точки.
«Мы заметили, что объединение блокады CTLA-4 и PD-1 было эффективным в реактивации вируса, находящегося в латентном состоянии, и обеспечении его видимости для иммунной системы», - говорит Пайардини.
В предыдущих исследованиях ограниченная реактивация вирусного резервуара наблюдалась лишь при работе ингибиторов с одной контрольной точкой. Это первый случай, когда у животных, получавших комбинированную иммунотерапию, наблюдалось постоянное измеримое и значительное уменьшение размера вирусного резервуара. Результаты были получены с помощью «DNAscope», техники визуализации инфицированных клеток в тканях, а также путем измерения частоты CD4 T-клеток, основных мишеней ВИЧ и ВИО, содержащих интактную вирусную ДНК.
Однако, даже несмотря на полученный эффект, после отмены противовирусных препаратов ВИО вновь возвращался к исходному уровню у животных, ранее получавших комбинированную терапию.
«Мы полагаем, что это связано с гораздо меньшим количеством вирусных антигенов после длительной антиретровирусной терапии по сравнению с ситуацией с раком, - говорит д-р Джастин Харпер, руководитель лаборатории в Университете Эмори. – Это значительно усложняет работу иммунной системы по распознаванию и уничтожению этих клеток».
Добавим, что эквивалентная испытанной комбинация блокаторов CTLA-4 и PD-1 была ранее протестирована у людей в контексте лечения рака. Несмотря на то, что оба типа лекарств способны эффективнее работать в паре, пациенты все же сообщали о серьезных побочных эффектах: сильных воспалениях, повреждении почек или печени.
По данным работы, размещенной в Nature Medicine, комбинация не вызвала у приматов сопоставимых побочных действий. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, имеет ли комбинация ингибиторов контрольных точек приемлемый профиль токсичности у людей, живущих с ВИЧ без рака.
