Перспективное средство от ВИЧ компании ImmunityBio перешло на новый этап исследований

Еще в начале марта текущего года на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI) были представлены  обнадеживающие результаты трех доклинических исследований препарата ImmunityBio для лечения ВИЧ – суперагониста IL-15 (N-803). Средство в сочетании с широко нейтрализующими антителами (bNAb) может обеспечить иммунный контроль ВИЧ в отсутствие антиретровирусной терапии (АРВТ). Новая фаза 1 клинического исследования оценит безопасность и эффективность N-803 у 46 пациентов с ВИЧ. Отбор участников КИ начнется предстоящей осенью.

Борьба с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) прошла долгий путь. Именно благодаря ему люди с ВИЧ живут дольше и почти не отличаются от других людей. Вместе с тем, даже несмотря на все достижения современной антиретровирусной терапии (АРВТ), препараты, предотвращающие репликацию ВИЧ, способны лишь замедлить прогрессирование вируса, но не искоренить его.

Лекарства длительного действия, которые протвостоят «резервуарам» ВИЧ, являются следующим шагом на пути к полному излечению ВИЧ. Латентные штаммы, образующие вирусный резервуар, поражают иммунные клетки, но, не активируясь сразу, позволяют вирусу находиться в организме годами – пока концентрация АРВТ не станет достаточно низкой, чтобы выйти. 

Если удастся получить доступ к резервуару ВИЧ и активизировать латентные штаммы, появится возможность атаковать вирус там, где он прячется, а не просто удерживать его ниже активного уровня инфекции (как это делает АРВТ). Наличие лекарств, которые вызывают длительную ремиссию, также означает, что пациентам не нужно будет ежедневно принимать препараты. Это сократит уровень воздействия на них лекарственных средств и избавит их от многих побочных явлений, связанных с полипрагмазией.

Еще в начале марта этого года на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI) были представлены  обнадеживающие данные доклинических исследований препарата ImmunityBio для лечения ВИЧ.

«Хотя антиретровирусные препараты улучшают результаты лечения пациентов и значительно снижают заболеваемость и смертность, нет ни вакцины, ни лекарства от ВИЧ-инфекции», - отметил в пресс-релизе компании генеральный директор ImmunityBio д-р Патрик Сун-Шионг. – Поэтому ImmunityBio ищет решение, которое повлияет на резервуар ВИЧ».

«Эти исследования показали, что комбинированная терапия N-803, суперагонистом IL-15, который активирует T-клетки NK и CD8+ для стимуляции иммунной системы, в сочетании с широко нейтрализующими антителами, может обеспечить иммунный контроль ВИЧ в отсутствие антиретровирусного лечения», - уточнил д-р Джеймс Б. Уитни, специалист Центра вирусологии и вакцинации в Медицинском центре Beth Israel Deaconess в Бостоне при Гарвардской медицинской школе.

N-803, ранее называвшийся ALT-803 – «суперагонист» интерлейкина-15 пролонгированного действия, модификация молекулы, которая дает более сильный ответ, чем «естественный» IL-15. 

IL-15 представляет собой тип иммунного сигнального белка (цитокин), который индуцирует экспрессию определенных иммунных клеток, таких как клетки естественных киллеров (NK) и CD8+ T-клетки, способные обнаружить и уничтожить клетки, инфицированные патогеном.

«IL-15 хорошо известен в доклинических исследованиях как актививатор иммунной системы против раковых и пораженных вирусом клеток, объясняет д-р Джеффри Сафритом, сотрудник NantKwest. – IL-2 – другой цитокин, который обладает противоопухолевыми и противовоспалительными свойствами, но его работа вызывает множество нежелательных побочных эффектов, поэтому мы решили сосредоточиться на IL-15».

N-803 представляет собой комбинацию нескольких различных белков, слитых воедино и содержащих модифицированную форму IL-15, альфа-цепь рецептора IL-15 и рецептор Fc. Использование комбинации белков делает N-803 более стабильным, чем один IL-15, что означает, что лекарство может дольше находиться в организме и длительной время стимулировать иммунную систему.

N-803 работает путем связывания с рецептором IL-15 на NK-клетках и CD8+ T-клетках, что активирует и увеличивает количество этих клеток в организме. Указанные агенты после этого ищут и уничтожают раковые клетки и клетки, пораженные вирусом.

«N-803 активирует определенные части иммунной системы, NK-клетки и CD8+ T-клетки, необходимые для борьбы с ВИЧ и раком, - пояснил д-р Сафрит. – N-803 проникает в лимфатические узлы и другие «защищенные» области, куда Т-клетки обычно не могут попасть».

Фактически ранее было доказано, что N-803 эффективен против нескольких видов рака: средство получило статус Breakthrough Therapy (BTD) от FDA для немышечного инвазивного рака мочевого пузыря в декабре 2019 года.

Результаты трех доклинических исследований N-803, оценивавшие активность средства на макаках-резусах, инфицированных SHIV, были представлены в марте на виртуальной конференции CROI 2020.

«SHIV - это «химерный» вирус с оболочкой ВИЧ и геномом SIV внутри, - говорит Уитни. – Мы постарались имитировать ВИЧ-инфекцию у приматов. Вирусный резервуар у них предельно близок человеческому».

В первом исследовании изучалось, какие дозы N-803 можно использовать у инфицированных SHIV обезьян и существуют ли какие-либо лекарственные взаимодействия между N-803 и широко нейтрализующим антителом (bNAb) 10-1074. bNAb – антитела, которые могут блокировать инфицирование здоровых клеток человека многими типами ВИЧ.

«BNAb могут эффективно подавлять ВИЧ самостоятельно, но объединение их с иммуномодулятором, таким как N-803, создает синергетический эффект, - пояснил Уитни. – BNAbs нацелены на вирусные антигены, но последние не экспрессируются во время нахождения в резервуаре ВИЧ. N-803 усиливает эффекторную часть иммунной системы, делая вирусные антигены более заметными и позволяя bNAbs более эффективно выявлять и устранять ВИЧ».

Используя информацию о дозировке из первого исследования, во втором специалисты оценили активность N-803 и 10-1074 у 20 обезьян с SHIV на АРВТ. Приматов разделили на четыре группы: только N-803, только bNAb 10-1074, N-803 плюс 10-1074 или плацебо. Активация NK-клеток в крови достигла своего пика через 48 часов после введения N-803, а CD8+ T-клетки показали «сильное размножение» во время введения N-803.

Хотя вирусная нагрузка ВИЧ выросла, когда обезьянам прекратили давать АРВТ после начала лечения (так называемый вирусный отскок), у 3 из 5 обезьян, получавших N-803 и 10-1074, был более низкий пик вирусной нагрузки (при острой фазе виремии). Важно отметить, что низкая вирусная нагрузка поддержалась у них более 300 дней (43 недели) без введения АРВТ.

В третьем исследовании ученые добавили в комбинацию еще один bNAb (3BNC-117). Шестнадцать обезьян, инфицированных SHIV и принимающих АРВТ, лечили либо комбинацией N-803, 10-1074 и 3BNC-117, либо плацебо. Были получены аналогичные результаты. После введения комбинации обезьяны прекращали прием АРВТ; у всех подопытных наблюдалось увеличение вирусной нагрузки, но у 6 из 8 обезьян, получавших N-803, и у двух –  bNAb наблюдалось снижение вирусной нагрузки до неопределяемых уровней, которое поддержалось в течение по меньшей мере 140 дней (20 недель) без введения АРВТ.

Объединение результатов второго и третьего исследований показало, что 9 из 13 обезьян (69%), получавших N-803 и один или два bNAb, показали подавление SHIV в течение более 20 недель после прекращения АРВТ.

«Это была поразительно долгая активность, - прокомментировал Уитни. – У животных все еще был вирус, но иммунная система могла держать SHIV под контролем, создавая долгосрочную ремиссию».

В представленных исследованиях обезьянам вводили N-803 только на срок до 6 недель. Д-р Уитни объяснил, что данных приматов нельзя лечить N-803 в течение более длительного времени (дольше 5-6 недель), поскольку они начинают вырабатывать антитела против лекарственных средств (ADA). N-803 содержит человеческий Fc-рецептор, поэтому иммунная система приматов распознает его как чужеродный и усиливает реакцию на препарат. Учитывая это, специалист ожидает, что пациенты смогут лечиться N-803 дольше, поскольку такого такого иммунного ответа у них не будет.

Важно отметить, что N-803 хорошо переносился, и единственным заметным побочным эффектом была сыпь в месте инъекции.

«Мы стремимся к высокой планке безопасности и переносимости, - пояснил Уитни. – Мы наблюдали высокий уровень безопасности в доклинических исследованиях на приматах, при этом проблем переносимости средства выявлено не было. Поскольку мы использовали «химерный» вирус SHIV, очень важно, чтобы N-803 подтвердил клиническую оценку у людей с ВИЧ».

Еще одно доклиническое исследование на приматах, проведенное другими специалистами, сообщило о похожих результатах в журнале Nature в начале этого года. Ученые оценили действие N-803 у SIV-инфицированных макак-резусов и ВИЧ-инфицированных гуманизированных мышей. После активации CD8+ Т-клеток у обезьян и мышей в отсутствие АРВТ N-803 вызвало «устойчивую и стойкую реактивацию вируса», что позволило средствам получить доступ к ранее скрытому ВИЧ.

«Учитывая активность N-803, превышающую работу иных иммуномодулирующих агентов, - добавил Уитни. – Мы могли бы изменить дозу для людей, проводя инъекции, например, каждые 2-3 недели. Следующим вопросом, на который нужно ответить в клинических испытаниях, будет то, как сохранить ремиссию после ее достижения и как создать соответствующий график дозирования».

Фаза 1 клинических исследований N-803 была завершена еще в начале 2020 года. Специалисты оценили безопасность, переносимость и эффективность средства у 10 взрослых с АРВТ-контролируемым ВИЧ.

Новая фаза 1 исследования, проверит безопасность и эффективность N-803 с и без bNAb. Специалисты оценят до 46 ВИЧ-позитивных взрослых со стабильной вирусной супрессией (на АРВТ), используя либо один N-803, либо N-803 с двумя bNAb (10-1074 и VRC07-523LS). 

N-803 будет вводиться в виде подкожной инъекции каждые три недели (всего восемь доз), а bNAb – внутривенно через заранее определенные интервалы. Пациенты останутся на АРВТ на протяжении всего периода наблюдений. После окончания терапии они прекратят АРВТ и будут находиться под пристальным контролем в течение 24 недель, чтобы установить, как изменится уровень ВИЧ. Ожидается, что исследование, которое было прервано из-за пандемии нового коронавируса, начнет набор пациентов этой осенью.

«В настоящее время клинические испытания проходит не так уж много иммуномодуляторов, поэтому мы рады видеть, как N-803 перешел в новую фазу 1 исследования, - резюмировал Сафрит. – Данная область старается отойти от более токсичных АРВТ. Чтобы излечить ВИЧ-инфекцию, мы знаем, что одного агента недостаточно – необходима комбинация средств».