Случаи неэффективности PrEP редки, но требуют внимания

Документально зафиксированные случаи передачи ВИЧ-инфекции, произошедшие в момент приема людьми доконтактной профилактики (PrEP), несмотря на редкость, требуют серьезного внимания и изучения, считает д-р Мэтью Спинелли, опубликовавший подробный разбор 2-х инцидентов инфицирования в 2019-2020 гг. в журнале Clinical Infectious Diseases.  

Первый из них был установлен у 44-летнего гея из Техаса, вероятно, имевшего оптимальную приверженность, и пораженного штаммом с необычной комбинацией мутаций устойчивости. 

Сразу два обстоятельства в данном случае указывают на возможность оспаривания факта настоящего «сбоя» PrEP. Во-первых, образцы крови и волос подтверждают, что пациент хорошо соблюдал режим PrEP в течение двух-трех месяцев до инфицирования. Во-вторых, результаты диагностики на ВИЧ и вирусной нагрузки продемонстрировали, что у него была острая фаза инфекции, которая, вероятно, была передана ему самое большее за несколько недель до того, как он сообщил о симптомах. Примечательно, что его первоначальный положительный тест на ВИЧ был интерпретирован как «ложноположительный», поскольку его приверженность терапии казалась очень хорошей.

Другой случай был описан профессором Шуй-Шан Ли в майском выпуске  International Journal of Infectious Diseases и касался 24-летнего гея из Гонконга. 

Это весьма примечательно, поскольку в данном случае более вероятно, что неудача PrEP была вызвана неоптимальным соблюдением режима приема препарата. Однако это весьма трудно доказать, потому что сероконверсия к ВИЧ – появление антител, определяемых с помощью тестов на ВИЧ – была отложена и проведена лишь через два месяца после того, как ретроспективный тест на вирусную нагрузку показал, что пациент уже был инфицирован, и прошло 3-4 месяца с момента передачи.

Техасское дело

Мужчина из Техаса начал прием PrEP в декабре 2017 года. Во это время он занимался анальным сексом без презервативов и был в основном «принимающим» партнером. Последний отрицательный тест на ВИЧ был им получен в апреле 2019 года.

В начале июня 2019 года он обратился в клинику с жалобами на головную боль, боль в горле и озноб. Обследование показало воспаление горла с характерным «булыжником», которое часто наблюдается как при инфекциях, так и при аллергических реакциях. Общее количество лимфоцитов (лейкоцитов) и количество тромбоцитов были довольно низкими. Тест на антигены / антитела к ВИЧ четвертого поколения оказался положительным, а стандартный тест на антитела - отрицательным. 

Поскольку пациент заявил, что у него 100% приверженность к PrEP, ему сказали, что у него, вероятно, был ложноположительный результат. Однако образцы, отправленные в лабораторию для определения полной вирусной нагрузки и количества CD4, показали обратное. Фактически, у него была очень высокая вирусная нагрузка – 3,1 млн копий, и низкий уровень CD4 – 195.

Эти цифры характерны для острой фазы ВИЧ-инфекции – до момента, когда в организме начинают вырабатываться антитела. Результаты анализа также показали, что партнер-источник (который не был отслежен) сам находился в острой стадии и, следовательно, был очень контагиозным. Второй тест на вирусную нагрузку, проведенный в тот же день, показал, что ВН пациента упала в 20 раз до 146 тыс, что являлось еще одним доказательством совсем недавней передачи. Пациент был переведен на режим АРВ-терапии на основе биктегравира.

Тест на резистентность показал, что его штамм имел очень необычную комбинацию мутаций устойчивости в гене обратной транскриптазы. У него была распространенная мутация устойчивости к эмтрицитабину M184V, которая часто возникает в ситуациях, когда люди продолжают прием PrEP в момент острой фазы ВИЧ. Однако у него также была редкая мутация, создающая устойчивость к большинству других нуклеозидных (НИОТ) АРВТ, включая тенофовир, и две еще более редкие мутации к ненуклеозидным (ННИОТ) ингибиторам обратной транскриптазы, особенно к препарату рилпивирин. Они не могли появиться просто из-за того, что пациент принимал PrEP: это был случай передачи вируса, устойчивого к профилактике.

Ретроспективное тестирование уровня препаратов представило дополнительные доказательства. Образец сухой крови, взятый на приеме в начале июня, показал уровни, соответствующие дозировке семь дней в неделю и более чем в два раза превышающие уровни, наблюдаемые при соблюдении режима лечения четыре дня в неделю. Также на волосах пациента проводились тесты концентрации АРВТ. Наблюдаемые уровни 0,035 нанограмм на миллиграмм (нг / мг) за четыре недели до начала АРВТ и 0,028 нг / мг за четыре недели до этого были совместимы с соблюдением режима 5-6 доз в неделю. Они переносят нас в середину апреля, когда еще не было ни малейшей вероятности инфицирования ВИЧ.

Таким образом, описанный случай передачи, похоже, был связан с штаммом, устойчивым к НИОТ и ННИОТ, способным преодолеть барьер PrEP по причине очень высокой вирусной нагрузки у партнера-источника. Д-р Спинелли и его коллеги отмечают, что только 1-3% людей с ВИЧ в США, у которых вирусная нагрузка не подавлена, в настоящее время имеют резистентность либо к эмтрицитабину, либо к тенофовиру, а устойчивость к обоим встречается еще реже.

Случай в Гонконге

Второй, мало похожий на предыдущий случай был зафиксирован ранее в этом году, и приводится специалистами для сравнения. 24-летний гей принимал участие в клинических испытаниях PrEP, в которых оценивалась эффективность ежедневной дозы и варианта «по требованию». Он сообщал о «принимающем» анальном сексе и частом употреблении стимуляторов (химсекс). После прохождения обследования на ВИЧ он начал принимать PrEP в сентябре 2018 года. К этому моменту было установлено, что он болен сифилисом, гонореей и хламидиозом прямой кишки.

В соответствии с протоколом исследования, 19 января 2019 года, после четырех месяцев на ежедневной профилактике, он был переведен на PrEP «по требованию». Тест на антитела к ВИЧ, который он прошел 2 февраля, дал отрицательный результат, но через шесть недель, 16 марта, он дал уже положительный ответ. В отличие от «техасского пациента», житель Гонконга был положительным на антитела к ВИЧ, но не на антиген p24, что позволяет предположить, что он был инфицирован дольше – по крайней мере, за 4-6 недель до этого. Также, в отличие от пациента из Техаса, его вирусная нагрузка на тот момент была довольно низкой – 9500.

Вирус также нес мутацию устойчивости к эмтрицитабину M184V, и было бы логично предположить, что данный случай был вызван неэффективностью PrEP «по требованию». Однако ретроспективное тестирование РНК ВИЧ на архивных образцах крови показало, что он уже был инфицирован 19 января, еще до того, как он начал прием PrEP «2-1-1».

Оценка концентрации препарата показала, что он принимал почти все свои дозы во время ежедневной PrEP, но пропустил восемь доз за пять недель с 13 октября по 21 ноября. Это совпало с единственным эпизодом анального секса без презерватива 2 ноября. Образец высушенной крови, взятый 19 января, показал уровень тенофовира (685 фемтомолов), который был совместим лишь с дозировкой четыре дня в неделю.

Таким образом, это выглядит так, как если бы это был случай, когда инфекция пациента произошла не из-за контакта с кем-то имеющим устойчивую форму вируса, а из-за краткого периода неоптимального соблюдения режима терапии. 

Необычна большая задержка между вероятной датой инфицирования и положительным результатом теста на антитела. Если он был поражен в начале ноября (а он отрицал любые половые отношения без презерватива в период со 2 ноября по 24 декабря), то между моментом передачи и сероконверсией оказался промежуток от 3 до 4,5 месяцев.

Этот случай может быть одним из вариантов «притупленной» ВИЧ-инфекции, когда появление антител было задержано из-за того, что он продолжал прием PrEP и таким образом частично подавлял свой ВИЧ – на это также указывало сравнительно низкая вирусная нагрузка.

Обзор исследования Partners PrEP 2011 года, проведенный в 2017 году, показал, что 17% людей, которые были инфицированы ВИЧ при неоптимальном соблюдении режима PrEP, вырабатывали антитела к ВИЧ более 100 дней. Временные рамки 91-133 дня в данном случае также подходят.

Оба случая 2019 – 2020 года показали, что не следует игнорировать симптомы, указывающие на острую ВИЧ-инфекцию, а тесты – не принимать во внимание как ложноположительные, даже в контексте очевидной высокой приверженности PrEP. 

Гонконгские специалисты отметили:

«Феномен [отсроченной сероконверсии] свидетельствует о том, что следует избегать редкого наблюдения за пользователями PrEP, чтобы не было риска непреднамеренно отложить диагностику на ВИЧ и своевременное начало АРВТ».