Фармакокинетика и антивирусная активность пролекарств тенофовира MK-8504 и MK-8583

Несмотря на разработку высокоэффективных средств для лечения ВИЧ-инфекции, в клинической практике все еще существует острая потребность в разработке препаратов с улучшенными профилями безопасности и повышенной простотой введения. Пролекарства тенофовира MK-8504 и MK-8583 являются перспективными соединениями из класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), которые благодаря длительному периоду полувыведения предполагают еженедельный однократный прием.

В рамках доклада на CROI 2020 были представлены результаты фармакокинетики и антивирусной активности MK-8504 и MK-8583, полученные в ходе клинических исследований фазы 1.

Однократное введение состава МК-8504 в объеме 2-240 мг было протестировано на здоровых добровольцах, доза до 240 мг – на людях, живущих с ВИЧ, но не принимающих АРВТ.

Однократные дозы МК-8583 в объеме 2-150 мг были протестированы у здоровых взрослых, доза в 100 мг – у ЛЖВ, не получавших АРВТ.

Мононуклеарные клетки плазмы и периферической крови (РВМС) собирали в течение 10 дней после введения дозы для оценки фармакокинетики и уровня вирусной нагрузки (ВН).

Как было установлено, перорально вводимые MK-8504 и MK-8583 быстро абсорбировались (Tmax ~ 0,5 часа), причем MK-8583 значительно быстрее выводился из плазмы (t1/2 0,2-0,4 часа), чем MK-8504 (t1/2 6-8 часов).

Как и ожидалось, концентрации составов в плазме были в целом схожими: средняя Tmax составляла 1-4 часа после введения MK-8504 и MK-8583, а период полувыведения составлял 20-38 часов для MK-8504 и 19-30 часов для MK-8583.

Уровни активности тенофовир дифосфата (TFV-DP) в РВМС показали среднюю Tmax 4-24 часа для обоих соединений, с периодом полувыведения 48-115 часов для MK-8504 и 65-192 часа для MK-8583. Фармакокинетика у ЛЖВ и здоровых участников была схожа.

Несмотря на то что концентрации тенофовир дифосфата TFV-DP в PBMC постоянно превышали эффективную минимальную концентрацию для пролекарств TFV (100 нМ), снижение вирусной нагрузки ВИЧ-1 было субоптимальным для обоих соединений. Среднее снижение ВН через 7 дней составило 0,6 log10 копий / мл для MK-8583 и 0,9 log10 копий / мл при максимальной дозе MK-8504, однако нескольким участникам не удалось добиться устойчивого снижения ВН. Не было обнаружено взаимосвязи между концентрацией тенофовир дифосфата в PBMC на 7 день и снижением ВН для любого соединения. Случаев лекарственной устойчивости выявлено не было.

Таким образом однократные дозы МК-8504 и МК-8583, как правило, хорошо переносились.

Эти пролекарства тенофовира быстро проявляли противовирусную активность и поддерживали целевые концентрации тенофовир дифосфата в РВМС в течение 7 дней.

Однако, в отличие от других пролекарств TFV, вводимых ежедневно в монотерапевтических испытаниях, антиретровирусная активность MK-8504 и MK-8583 оказалась скромной и скоротечной. Постоянно поддерживаемая концентрация TFV-DP в системном кровотоке свидетельствовала о плохой реакции вирусной нагрузки. Возможно, однако, что ответы ВН могли быть улучшены ежедневным введением MK-8504 и MK-8583.

В совокупности эти данные поднимают вопросы о возможности использования пролекарств TFV в режимах дозирования с расширенным интервалом.