Ученые описали механизм развития устойчивости ВИЧ к долутегравиру

Группа исследователей из Института рака им. Фрэнсиса Крика в Лондоне и Института онкологии Дейни-Фарбера в Бостоне описала механизм, лежащий в основе того, как ВИЧ развивает резистентность к антиретровирусным препаратам из класса ингибиторов переноса цепи интегразой. По мнению специалистов, полученные ими данные открывают путь к разработке более эффективных методов лечения.

В настоящее время существует широкий спектр лекарственных средств, помогающих держать ВИЧ-инфекцию под контролем. К их чилу относятся препараты из класса ингибиторов переноса цепи интегразой: ралтегравир, элвитегравир, долутегравир и биктегравир. Все они работают, связываясь с одним из ключевых ферментов ВИЧ – интегразой, чтобы помешать ему вставить генетическую информацию о вирусе в ДНК клеток человека. Однако, несмотря на то, что изначально данные средства обладали высокой эффективностью, с течением времени ВИЧ способен развить устойчивость к ним.

Исследование, опубликованное 30 января в журнале Nature, установило механизм, который ВИЧ использует для развития резистентности к данной группе лекарств. Хотя препараты обычно очень эффективны в связывании и блокировании интегразы, со временем вирус может ослабить эту связь и, таким образом, позволить своему ключевому ферменту снова работать.

Исследователи из Института им. Фрэнсиса Крика в Лондоне обнаружили это, исследуя структуру интегразы вируса при помощи криоэлектронной микроскопии. Этот метод предполагает применение мощного микроскопа, пропускающего электроны через замороженный образец комплекса лекарство-фермент. Записывая, как электроны взаимодействуют с клетками, ученые получили детальные изображения, описывающие процесс почти на атомном уровне.

«Необычное свойство этих лекарств заключается в том, что они взаимодействуют с ионами металлов, что обычно позволяет им создавать очень прочные связи с активным центром вирусного фермента. Мы обнаружили, что ВИЧ может тонко изменять химическую среду металлов, и, как будто с помощью дистанционного управления, снижать силы связывания. Это неожиданная трещина в «доспехах» ингибиторов переноса цепи интегразой», - говорит один из авторов работы, руководитель группы в лаборатории хроматина и подвижной ДНК в Институте Крика д-р Петр Черепанов.

«Хорошая новость заключается в том, что мы наконец-то визуализировали точную структуру активного участка вирусного фермента именно там, где образуется связь с лекарством. Эти изображения послужат основой для разработки более эффективных ингибиторов интегразы, которые могли бы улучшить жизнь многих миллионов людей, живущих с ВИЧ», - говорит д-р Алан Энгельман из отдела иммунологии и вирусологии рака в Институте онкологии Дейни-Фарбера.

«Ослабление связывания лекарственного средства происходит из-за комбинированного эффекта мутаций и потери ключевых молекул воды на активном участке. Понимание этого механизма в будущем поможет улучшить этот класс лекарств», - комментирует результаты работы д-р Эдина Роста из Института Крика, проводившая сложные вычисления на структурах интегразы.

Даниэль Курицкес, начальник отдела инфекционных заболеваний в Бригаме и женской больнице в Бостоне, профессор медицины в Гарвардской медицинской школе, не принимавший непосредственного участия в исследовании, подчеркнул:

«Работа лабораторий Черепанова и Энгельмана имеет важное значение для описания механизма сопротивления [ВИЧ] классу лекарств, рекомендуемых во всем мире в качестве антиретровирусной терапии первой линии».

«Это исследование является выдающимся примером того, как мы можем использовать криоэлектронную микроскопию для выявления сложных взаимосвязей между лекарственными средствами и их мишенями, получая результаты, способные привести к клинической выгоде», - добавил Питер Розенталь, глава отдела структурной биологии клеток и лаборатории вирусов в Институте Фрэнсиса Крика.