Ученым впервые удалось активировать латентный ВИЧ
Преодоление процесса образования скрытых резервуаров ВИЧ – накопления латентных штаммов вируса в Т-клетках CD4+, которые в отсутствие АРВТ вновь запускают процесс его репликации по всему организму, - это важнейший шаг вперед на пути к созданию средства для излечения заболевания. Ученым из США впервые удалось показать сразу на двух различных живых моделях, что предложенный ими подход эффективен, когда речь идет об активизации латентных штаммов вируса для последующего уничтожения инфицированных клеток иммунной системой.
На текущий момент в мире проживает около 38 млн человек с ВИЧ. Чтобы минимизировать воздействие вируса на организм, люди вынуждены принимать антиретровирусную терапию (АРВТ), способную подавить уровень ВИЧ в крови до неопределяемых значений, однако даже самые современные сегодня не в состоянии искоренить вирус: он сохраняется по всему организму в латентной форме, образуя в CD4+ Т-клетках «скрытые» резервуары. Иммунная система также не способна распознать эти клетки, чтобы уничтожить. Когда пациент прекращает прием АРВТ, вирусная нагрузка в его организме резко возрастает. Именно поэтому люди с ВИЧ вынуждены постоянно принимать препараты, а скрытый резервуар считается самым большим препятствием в направлении поиска лекарства от ВИЧ.
Как пишет Science Daily, группа ученых из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле (UNC) и Университета Эмори, стремясь активировать латентно инфицированные CD4+ Т-клетки, использовала соединение под названием AZD5582. Эксперимент показал высокие результаты и низкую токсичность на разных тканях и моделях.
Работа, опубликованная в журнале Nature за этой неделе, была выполнена в Медицинской школе UNC на модифицированных моделях мышей с гуманизированными иммунными клетками, инфицированными ВИЧ. Важно, что после этого эксперимент удалось упешно повторить в Университете Эмори на АРВТ-супрессированных макаках-резус, инфицированных вирусом иммунодефицита обезьян (SIV).
Сотрудничество ученых с Qura Therapeutics и ViiV Healthcare помогло провести фундаментальные научные исследования, ускорившие работу на живых моделях. Необходимы дополнительные исследования, прежде чем тестирование начнется на людях, но полученные результаты уже считаются значительным шагом вперед к разработке методов по излечению ВИЧ.
«Ранее никто не смог успешно протестировать молекулу, способную активировать латентные штаммы ВИЧ в CD4+ Т-клетках у людей или на животных моделях с гуманизированным иммунитетом, а затем повторить этот успех на совершенно разных видах тканей с другим вирусом», - прокомментировал результаты один из авторов работы д-р Дж. Виктор Гарсия, профессор медицины и микробиологии в Медицинской школе UNC.
Д-р Энн Чахроуди, доцент кафедры педиатрии в Университете Эмори, добавила:
«AZD5582 оказался непревзойденным в своей способности реактивировать латентный SIV из покоящихся CD4+ T-клеток и индуцировать производство вируса в крови, когда обезьяны все еще получали ежедневную антиретровирусную терапию […] Это захватывающее научное достижение, и мы надеемся, что оно станет важным шагом на пути к уничтожению вируса у людей, живущих с ВИЧ».
Напомним, что в течение нескольких лет ученые пытались использовать различные средства для активации латентного ВИЧ, чтобы сделать его видимым для иммунной системы и дать противовирусному иммунному ответу уничтожить зараженные вирусом клетки. Некоторые агенты использовали механизм активации канонического пути NF-kB в CD4+ T-клетках. Однако запуск этого механизма неизменно влиял на сотни генов, делая его слишком токсичным.
Ученые из Qura Therapeutics – партнерства между UNC-Chapel Hill и ViiV Healthcare – обратили внимание на неканонический путь NF-kB в CD4+ T-клетках.
Один из соавторов работы д-р Ричард Данхэм провел исследования с клетками пациентов, чтобы показать, что AZD5582, миметик второго митохондриального активатора каспаз (SMACm), мог бы послужить эффективным средством изменения латентности. AZD5582 обеспечивает постепенную, но постоянную активацию неканонического пути NF-kB, вовлекая при этом куда меньшее количество человеческих генов по сравнению с другими агентами изменения латентности, что делает его потенциально менее токсичным.
«Мы рады, что у нас впервые появился простой инструмент для проверки давней гипотезы о том, что активация латентного ВИЧ может помочь очистить вирусный резервуар», - отметил Данхэм.
Ученые UNC после этого проверили AZD5582 in vivo, используя АРВТ-супрессированные гуманизированные модели мышей. Д-р Гарсия и его коллеги зафиксировали увеличение экспрессии вирусной РНК в крови почти во всех тканях, включая лимфатические узлы, тимус, костный мозг, печень, легкие и головной мозг. В некоторых случаях рост вирусной РНК был более чем двадцатикратным.
Наконец, в Университете Эмори AZD5582 проверили на АРВТ-супрессированных SIV-инфицированных макаках и обнаружили аналогичные результаты, на этот раз с множественными еженедельными дозами. Специалисты наблюдали всплеск экспрессии РНК в лимфатических узлах и крови приматов, каждый раз отмечая, когда агент вызывал токсичность.
Во второй статье вышедшего в минувшую среду номера журнала Nature группа исследователей из Университета Эмори во главе с д-ром Гвидо Сильвестри в сотрудничестве с UNC рассказала о другом подходе к активации ВИЧ. Они вводили антитело приматам с АРВ-подавленной инфекцией SIV для истощения CD8+ Т-клеток, которые очень важны для контроля инфекции, а затем вводили измененную версию цитокина IL-15, чтобы показать, что эта комбинация подталкивает вирусную РНК к активизации в крови и тканях там, где ее ранее не было видно. Д-р Гарсия подтвердил эти результаты на тех же моделях мыши, где до этого был протестирован AZD5582.
Хотя еще до конца не ясно, можно ли воплотить стратегию истощения клеток CD8 на людях, этот результат открывает новые способы изучения механизмов контроля ВИЧ и манипуляций его экспрессией.
В настоящее время Qura Therapeutics занимается созданием соединения, аналогичного AZD5582, и рассчитывает запустить первые клинические исследования средства уже в 2021 году.
