«У нас был пулемет, а в Южной Африке нужна была базука!»: о провале HVTN 702

«Теперь у нас есть ответ – режим просто не работает […]», - такой была первая реакция д-ра Линды-Гэйл Беккер из Кейптаунского университета, одной из главных исследователей крупномасштабного испытания вакцины против ВИЧ HVTN 702 (Uhambo), после объявления о прекращении испытания из-за неэффективности состава. Учеными не было обнаружено никакой разницы в уровне пораженности ВИЧ-инфекцией между людьми, получавшими вакцину, и принимавшими плацебо.

3 февраля д-р Беккер выступила перед исследователями и активистами. Она заявила, что хотя у специалистов не было уверенности в том, что применяемая схема вакцинации будет иметь какую-либо эффективность, а именно в этом заключался весь смысл испытания, все же были большие надежды на то, что это возможно.

Иммунные ответы, которые экспериментальный состав вызвал в более ранних испытаниях фазы I (оценивавшие безопасность и базовую иммуногенность) и исследованиях фазы II (оценивавших признаки эффективности и определявших, какой режим вакцины использовать), показали, что он может значительно превзойти оригинальную вакцину.

Из 5407 молодых южноафриканских женщин и мужчин, принимавших участие в испытании, 123, которым был назначен плацебо, и 129, которым была назначена вакцина, впоследствии инфицировались ВИЧ. 4%-й уровень инфицирования оказался одинаковым для обеих групп, а также напоминанием о том, насколько высок уровень заболеваемости ВИЧ в ЮАР и странах Африки к югу от Сахары.

Почему ВИЧ – проблема для вакцины

Многие ученые еще с тех пор, когда стало известно, что ВИЧ вызывает СПИД, пытаются разработать эффективную вакцину против вируса.

Однако ВИЧ – это очень сложный организм для вакцинации. Он быстро размножается и также быстро становится устойчивым к иммунной защите, создаваемой вакциной. ВИЧ сам использует Т-клетки, призванные формировать иммунный ответ, в качестве питательной среды. Это означает, что основные типы вакцин, которые используют живые, но ослабленные версии той же инфекции, могут сами вызывать эту инфекцию. Кроме того, ВИЧ – это ретровирус, а, значит, он скрывается глубоко внутри нашего собственного генетического кода, где абсолютно «невидим» для иммунной системы.

Все эти факторы означают, что на ВИЧ нет естественного иммунного ответа, достаточно сильного, чтобы предотвратить или сдержать инфекцию, поэтому вирус остается в организме на протяжении всей жизни и требует систематической терапии. Это также означает, что вакцина должна вызывать у своих реципиентов «лучший, чем естественный» иммунный ответ, в связи с чем так важно исследовать реакции «элитных контроллеров», способных без АРВТ сдерживать развитие ВИЧ.

Поиски вакцины

Два первых больших испытания эффективности вакцины, названные Vax, были начаты в 1998 году, и в них приняли участие около 8000 человек из США, Канады, Нидерландов и Таиланда. Ученые применили стратегию, которая с тех пор использовалась в большинстве испытаний эффективности: стратегию «первичного стимула», состоящую из двух вакцин.

Одной из них являлся «вектор», частица ДНК или белка, завернутая в оболочку другого, безвредного вируса. Вектор может проникнуть в клетки и, следовательно, предупреждать иммунную систему, вызывая клеточный ответ CD4 и CD8.

Другая - «голая» часть ДНК модифицированного белка ВИЧ, была созданна в целях максимизации иммунного ответа путем смешивания эпитопов - иммуностимулирующих последовательностей, взятых от различных разновидностей ВИЧ. Она была создана, чтобы спровоцировать гуморальную часть иммунной системы и генерировать антитела – хотя на практике все сложнее, так как присутствие антител может также предупредить клетки CD4 и CD8.

Хотя исследование Vax не достигло поставленных целей и завершилось в 2003 году, компонент белка ВИЧ, называемый AIDSVAX, продолжал использоваться в других исследованиях, включая HVTN 702.

Ключевое исследование, STEP или HVTN 502, охватило 3000 человек и стартовало в декабре 2004 года. Это было исследование векторной вакцины с оболочкой (транспортом) на основе аденовируса, который часто вызывает простудные заболевания. В преддверии HVTN 702 иммунные реакции, которые она вызывала, казались многообещающими, и было чувство, что вакцина может сработать.

Именно поэтому неэффективность HVTN 502 стала ударом для специалистов. Исследование STEP завершилось в марте 2007 года. Хуже того, оказалось, что у людей, получающих вакцину, было зарегистрировано больше случаев ВИЧ – 49, тогда как число тех ВИЧ-позитивных, кто принимал плацебо, оказалось 33.

Это был не случайный результат. В 2008 году ученые установили, что предыдущее воздействие аденовируса, используемого в качестве вектора вакцины, на самом деле делало клетки людей более восприимчивыми к ВИЧ-инфекции. Два других исследования эффективности, PAVE и Phambili, которые использовали вакцину, аналогичную STEP, также были прекращены.

Провал HVTN 502 стал первым крупным поражением для разработчиков вакцины против ВИЧ. В начале 2008 года вирусолог Дэвид Балтимор, открывший обратную транскриптазу, назвал разработку вакцины против ВИЧ «грустной темой» и сказал: «Мы сейчас не ближе к вакцине, чем были […] в день обнаружения ВИЧ».

Между тем в то время в Таиланде продолжалось испытание эффективности RV-144 с использованием белка AIDSVAX. Исследование широко критиковалось, потому что некоторые специалисты оценивали RV-144 как простое повторение стратегии, которая уже провалилась.

Поэтому известие о том, что исследование RV-144 дало положительный результат, было встречено почти с недоверием. Данные были представлены в сентябре 2009 года.

Исследование RV-144 было огромным, в нем принимали участие 12 000 человек. По итогам наблюдений с 125 из них были ВИЧ-инфицированы, однако в группе вакцины случаев заражения было на 31% меньше, чем в группе плацебо (51 против 74).

Более поздние исследования показали, что это не случайность. Тем не менее, потребовалось время, чтобы повторить опыт RV-144. В последующем испытании, RV-305, добровольцы, принимавшие модифицированную вакцину, показали мощную активность антител на определенные части белка оболочки ВИЧ. Исследование HVTN 097 продемонстрировало, что этот ответ может быть усилен. Особый тип ответа антител, названный IgG, вероятно, имел решающее значение.

Исследование HVTN 097 было первым в ряду испытаний фазы I и фазы II, проведенных одной и той же исследовательской группой, которые в конечном итоге привели к HVTN 702.

Обнадеживающим был тот факт, что ученые наконец получили эффективный ответ от антител, хотя ими в то же время было зафиксировано несколько признаков того, что действие антител все же не было таким сильным, каким ожидалось: казалось, что агент только нейтрализовал наименее вирулентные вирусы 1-го уровня и со временем быстро исчезал. Если бы RV-144 было остановлено в конце первого года, его эффективность, по-видимому, была бы 60%.

Тем не менее, тот факт, что вакцина дала какой-то положительный результат, оказал стимулирующее действие на исследователей. Поэтому, когда реакции иммунной системы, наблюдаемые в последующем испытании, HVTN 100, с запасом превзошли критерии для начала исследования эффективности фазы III, HVTN 702 / Uhambo начало регистрировать участников.

Исследование было запущено в ноябре 2016 года.

Что мы имеем сегодня?

Комитет по мониторингу данных и безопасности (DSMB) - единственный орган в любом крупном рандомизированном клиническом исследовании, который отслеживает все данные во время его проведения. Это означает, что только он знает, кто получил вакцину, а кто – плацебо.

«DSMB должен был отсматривать данные каждые шесть месяцев или после каждых 50 случаев инфицирования ВИЧ, – говорит д-р Беккер. – Они отследили данные в конце минувшего года и сказали, что планируют провести следующий анализ 23-го января, поэтому мы знали , что что-то не так».

По ее словам, существует только три причины, по которым DSMB прекращает проведение исследования: из-за небезопасности, из-за эффективности или неэффективности.

Остановка исследования по причине небезопасности означает, что у комитета есть свидетельства того, что вмешательство действительно причиняет вред. Например, в группе вакцины имеется значительно больше инфекций или серьезных побочных эффектов, чем в группе плацебо.

Остановка по причине эффективности – почти противоположный случай, который означает, что вмешательство было настолько эффективным, что было бы неэтично продолжать давать половине испытуемых плацебо.

Остановка по причине неэффективности означает, что вы достигли стадии, когда стало ясно, что нет никаких шансов доказать, что вмешательство имеет значение. Другими словами, чтобы доказать какую-либо разницу, испытание должно включить очень большое количество людей или продолжаться нереально долго.

«В случае HVTN 702 в протоколе говорилось, что у нас должно быть не менее 60% участников в течение не менее 18 месяцев, прежде чем мы сможем просто оценить бесполезность [вакцины], - говорит Беккер. – Мы знаем, что у нас были инфекции, конечно, потому что вы видели их в клинике, но это не означало, что мы не имели эффективности».

«Мы начали нервничать, поскольку нам сообщили, чтобы мы ждали телефонного звонка, - добавила Гленда Грей из Университета Витватерсранда (ЮАР). – Мы были «на взводе» в преддверии заявления, но думаю, мы были готовы к этому».

Почему же эта вакцина оказалась «бесполезной»?

«Слишком рано говорить [о том, почему так произошло], но я думаю, что это, вероятно, будет связано с гораздо более высокой заболеваемостью среди наших участников, - уверена Гленда Грей. – Уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией у нас составлял 4% в год, что было в четырнадцать раз выше, чем у RV-144, где тот же показатель был равен 0,3%».

«Если бы наша вакцина была столь же эффективной, как и в RV-144, то на каждую предотвращенную ей инфекцию нам пришлось бы остановить четырнадцать. Так что любая эффективность [новой вакцины] была просто «задавлена» гораздо большим числом инфекций. У нас был пулемет, а в Южной Африке нужна была базука!»

«Мы знаем одно: это не потому, что эффективность со временем угасла. Поскольку мы беспокоились о том, что это возможно, у нас были бустерные дозы в 12 и 18 месяцев. Казалось, что иммуногенность не ослабевает», - подчеркнула д-р Беккер.

По ее словам, одним из утешений после остановки исследований вакцины было то, что при 260 ВИЧ-инфекциях было много данных о том, как вакцина взаимодействует с вирусом. Учеными был зафиксирован феномен, названный «вирусным давлением», который продемонстрировал то, как иммунная система реагирует на вакцину, и как вакцина влияет на структуру ВИЧ. Движение в этом направлении может помочь в будущем снизить вирусную нагрузку или предоставить данные о том, что необходимо сделать для отражения или сдерживания инфекции.

Текущие исследования вакцин

«Хорошая новость заключается в том, что испытания Imbokodo и Mosaico используют совершенно разные стратегии в сравнении с Uhambo».

Исследование HVTN 702 / Uhambo было лишь первым из нескольких продолжающихся и будущих испытаний эффективности вакцин против ВИЧ. Самым отдаленным из них является HVTN 705 / Imbokodo, которое должно завершиться в 2022 году. В нем примут участие 2600 женщин в возрасте от 18 до 35 лет из 7 стран Африки.

За ним следует HVTN 706 / Mosaico, начавшееся прошлой осенью, и рассчитывающее включить 3800 мужчин и женщин-трансгендеров, имеющих половые контакты с мужчинами в возрасте от 18 до 60 лет, в восьми регионах на трех континентах.

Как и вакцина Uhambo, вакцина Imbokodo адаптирована к штамму ВИЧ, наиболее распространенному в южной части Африки, тогда как вакцина Mosaico адаптирована к подтипу, имеющему наибольшее распространение среди геев. Данные по Mosaico будут представлены в 2023 году.

«Первичная» вакцина-транспорт, получившая название Ad26.Mos4.HIV, использует искусственный аденовирусный вектор для доставки так называемой «мозаики» оптимизированных иммуногенов ВИЧ или антигенов, стимулирующих ответ иммунной системы.

Эта комбинация антигенов (вирусных компонентов, которые стимулируют иммунный ответ) не обнаружена ни в одном отдельном вирусе, а представляет собой комплекс из ряда иммуногенных фрагментов различных вирусов, оптимизированных для охвата нескольких глобальных штаммов ВИЧ.

В ряде исследований (таких как APPROACH), предшествовавших этим двум исследованиям фазы III, наблюдались сильные иммунные ответы, и адаптированная для приматов версия вакцины сумела защитить от вируса две трети группы из 72 макак-резусов.

Тем не менее, отмечают специалисты, уже давно ясно, что результаты испытаний на человеке могут противоречить данным доклинических исследований, поэтому чрезмерного оптимизма в научной среде нет.

Дальше в будущее

Есть и масса других экспериментальных вакцин, проходящих в настоящий момент стадии лабораторных испытаний и исследований безопасности, однако их разработка и проверка эффективности может занять довольно много времени и сил.

Одним из примеров того, как перспективное не всегда трансформируется в эффективное была живая аттенуированная вакцина с использованием цитомегаловируса (CMV) в качестве вектора, представившая многообещающие результаты еще в 2013 году. Интересная, но рискованная деталь в этой вакцине заключалась в том, что, в отличие от обычных векторов, которые проникают в клетки, но не размножаются, вакцина CMV имитировала продолжающуюся инфекцию, вызывая тем самым гораздо более широкий иммунный ответ на нее. Последний обещал быть очень длительным.

Тем не менее, метод сработал только для 59% обезьян, и производство безопасной версии для людей оказалось чрезвычайно сложным. Однако в прошлом году было объявлено, что версия, подходящая для клинических испытаний, наконец готова. Тем не менее, даже если она преодолеет все препятствия и дойдет до испытаний на эффективность, от первого исследования на животных до получения результатов на людях пройдет не менее 15 лет.

Вакцины против ВИЧ, в основном, работают, побуждая организм вырабатывать антитела, которые борются с инфекцией. Однако до сих пор ученым не удалось разработать вакцину, которая стимулировала бы выработку «широко нейтрализующих» антител, которые являются лучшим ответом на генетическое разнообразие ВИЧ.

Между тем bNAb уже сейчас используют как «пассивную иммунизацию», то есть в качестве нового вида пролонгированного лекарственного средства, вводимого инфузионно.

Такие исследования, как AMP, могут революционизировать лечение ВИЧ, даже когда речь не идет о вакцинации, поскольку bNAb могут вводиться одновременно с инъекционными или пероральными препаратами длительного действия.

Тем не менее, это, по сути, лишь усовершенствования терапии ВИЧ. Вакцина, которая генерирует широко нейтрализующий ответ антител, вероятно, впереди.

Но уже сейчас мы знаем, что она работает у обезьян. В январе минувшего года ученым наконец удалось получить вакцину для приматов, чтобы стимулировать их иммунную систему к выработке собственных широко нейтрализующих антител. Это был крупный научный прорыв, но даже тогда сообщалось, что он полностью защитил от ВИЧ лишь двух обезьян из 12.

Это только начало долгого исследовательского пути к созданию чего-то принципиально нового, эффективного, недорогого и достаточно практичного, чтобы стать вакциной против ВИЧ.