Гонорея в Европе: тестирование и проблемы резистентности

Как и ВИЧ-инфекция, гонорея сегодня относится к числу тех ИППП, которые привлекают к себе наиболее пристальное внимание со стороны специалистов: каждый год во всем мире регистрируется свыше 87 млн случаев этого заболевания. С 2008 года только в Европе число диагнозов возросло более чем в три раза, причем на долю геев и бисексуальных мужчин (МСМ) приходится от 25 до 30% случаев, что примерно в десять раз превосходит показатель роста среди лиц традиционной сексуальной ориентации.

Между тем, несмотря на то что гонорея обычно вызывает лишь небольшие дисфункции в половых органах, прямой кишке или горле, она также способна повлиять на воспаление яичек у мужчин и таза у женщин, что может стать причиной бесплодия. Как правило, заболевание можно вылечить антибиотиками, но, если его игнорировать, оно повлечет за собой серьезные осложнения, например, артрит и повреждение сердечного клапана.

Наибольшую обеспокоенность у специалистов вызывает способность гонореи развивать устойчивость к последующим поколениям антибиотиков. Одна из первых бактерий Neisseria gonorrhoeae, обработанная антибиотиками еще в 1940-х годах,  к 1980-м выработала устойчивость к сульфонамидам, пенициллину, тетрациклинам и фторхинолонам (ципрофлоксацин).

Это оставило лишь два широко используемых класса препаратов – цефалоспорины и макролиды. Но к 2011 году около 10% случаев гонореи имели резистентность к наиболее часто используемому макролиду (азитромицину), и, по-видимому, также возросла устойчивость к наиболее часто используемому цефалоспорину (цефиксиму).

Рекомендации

Учитывая непростую ситуацию, а также неадекватное распространению заболевания тестирование и некачественное лечение, Центры по контролю и профилактике заболеваний в США и Международный союз по борьбе с инфекциями, передаваемыми половым путем (IUSTI) выступили за пересмотр рекомендаций по гонорее.

Обе организации рекомендовали использовать инъекцию 500 мг цефтриаксона (цефалоспорин) и однократную дозу азитромицина 2000 мг.

Однако и после этого уже несколько раз сообщалось о дальнейшем росте устойчивости гонореи. В Великобритании первые случаи резистентности ИППП, при которых не действовала доза 1000 г азитромицина, были зарегистрированы еще в 2015 году. С 2016 года гонорея, устойчивая к цефтриаксону, была зарегистрирована как в Азии, так и в Европе; случаи заболевания были зарегистрированы в Японии, Китае, Сингапуре, Канаде, Дании, Франции, Ирландии, а случаи устойчивости к обоим препаратам были установлены 3-4 года назад. Пока они являются редкими, но их число быстро растет.

В этом месяце Европейская клиническая группа (ECCG) IUSTI опубликовала результаты опроса, представившего данные мониторинга соответствия европейских клинических практик рекомендациям 2012 года, опубликованным в Международном журнале по ЗППП и СПИДу.

В ходе анализа были опрошены сотрудники клиник, специализирующиеся на лечении ИППП в 53 странах ЕС. Было получено 78 ответов из 23 стран. Наибольшее количество ответов поступило из Великобритании, хороший отклик был также из скандинавских стран. Были получены ответы из нескольких стран Восточной Европы, включая Россию, Грузию, Литву и Украину. При этом ни одного ответа не поступило из Франции, Германии и большинства балканских стран, за исключением Словении и Македонии.

В руководящих принципах 2012 года содержится ряд рекомендаций по тестированию, лечению и наблюдению за гонореей.

Наибольшее количество количество положений в документе касается тестирования. Рекомендации IUSTI объясняют, что существует три способа тестирования на гонорею:

• Микроскопическое (поиск бактерий непосредственно в пробе) хорошо работает при гонорее уретры у мужчин, но часто не имеет симптомов в ректальной и глоточной форме.
• Культурное (выращивание бактерий в лабораторных условиях) является единственным способом проведения теста на устойчивость, но требует времени и в большинстве случаев не так чувствительна, как тестирование нуклеиновых кислот.
• Тест на нуклеиновую кислоту (NAAT) – определяет длину гонокока и, как правило, более чувствителен, чем два других теста, за исключением случаев, когда речь идет об анализе образцов мочи у женщин.

IUSTI рекомендуют проводить NAAT дважды, причем второй на гонококковой ДНК другой длины, чтобы подтвердить сведения об инфекции. В противном случае эксперты склоняются к использованию одного из двух других методов, а затем – NAAT в качестве подтверждения.

В ходе исследования был задан вопрос о том, проводят ли клиники «тестирование по трем местам» (генитальные, ректальные и горловые тесты) у гомосексуальных и бисексуальных мужчин с симптомами и без симптомов. Европейское интернет-исследование среди МСМ, проведенное в 2011 году, показало, что анальные мазки для тестов на гонорею не предлагались в большинстве европейских стран, подтверждая, что распространенность гонореи серьезно недооценивается у мужчин-геев. Тестирование «в трех местах» также важно, поскольку значительное число случаев заболевания распространяется орально, особенно у мужчин-геев, и трудно поддается лечению.

Что касается терапии, то основной вопрос заключался в том, используется ли рекомендация применения режима 500/1000 мг цефтриаксон / азитромицин, и если нет, то почему.

Результаты: тестирование

В некоторых отношениях тестирование на гонорею заметно улучшилось с момента предыдущего исследования в 2012 году. Однако так было не всегда.

Например, несмотря на то, что все ответившие врачи имели доступ по крайней мере к одному диагностическому методу, у 9% не было средств для выращивания бактериальных культур, в то время как в 2012 году только 5% испытывали в них дефицит.

Напротив, в связи с ростом случаев гонореи с множественной лекарственной устойчивостью и широкой лекарственной устойчивостью, с 86% до 82% снизилась доля врачей, проводивших тестирование на лекарственную чувствительность при гонорее. Причем Польша, Турция, Азербайджан и Армения не имели доступа к подобным тестам.

Авторы отмечают, что «важно значительно расширить доступ к… тестированию на устойчивость к антимикробным препаратам в эпоху распространения штаммов гонококков с МЛУ и ШЛУ».

Польша и Армения также не имеют доступа к тестированию нуклеиновых кислот, а Армения – и к выращиванию культур.

Однако хорошей новостью стало общее распространение NAAT-тестирования: от 81% опрошенных в 2012 до 88%. Тем не менее, авторы отмечают, что использовали широкий спектр различных генетических анализов секвенирования, в том числе с использованием собственных непроверенных образцов. Некоторые из подобных тестов могут быть недостаточно чувствительными, и только 61% гонореи диагностируется с помощью средств, положительно реагирующих на подтверждающий NAAT-тест. И наоборот, некоторые специалисты использовали NAAT в качестве теста первой линии с культурой в качестве подтверждающего.

Только 23% опрошенных сообщили, что проводят второй подтверждающий NAAT-тест, обнаруживая другую последовательность-мишень генома Neisseria gonorrhoeae.

Тем не менее, было значительно улучшено тестирование «на трех участках» среди геев и бисексуальных мужчин. В 2012 году 65% рутинных тестов у ​​геев (без симптомов) и 49% анализов у геев с симптомами проводилось на генитальных, ректальных и глоточных образцах. К 2019 году 82% клиник проводили тестирование «на трех участках» среди всех геев с подозрением на гонорею.

Авторы опроса 2019 года говорят, что тестирование «на трех участках» должно быть распространено и на другие группы населения. «Ректальная и глоточная гонорея может быть чрезвычайно распространенной и не ограничиваться исключительно мужчинами, имеющими половые контакты с мужчинами», - комментируют они.

Результаты: лечение

69% респондентов, ответивших на вопрос, лечат гонорею 500 мг инъекционного цефтриаксона, 62% - сочетают его пероральным азитромицином, в том числе 28% - с 1000 мг, 3% - с 1500 мг, 31% - с рекомендуемыми 2000 мг.

Таким образом, менее трети использовали рекомендованный режим. Более того, 6% использовали монотерапию цефтриаксоном 500 мг, а 4,5% - 250 мг цефтриаксона с азитромицином 1000 мг. Авторы отмечают, что 250 мг цефтриаксона может быть недостаточно эффективным средством для лечения гонореи и, таким образом, создает риск резистентности к обоим применяемым препаратам.

По 3% в каждой из клиник использовали устаревшие схемы лечения на основе цефиксима (к которому в 2012 году развилась значительная резистентность) и ципрофлоксацина (в 2000 году - значительная резистентность).

Однако значительная часть (20,5%) опрошенных фактически использовала вдвое больше цефтриаксона (1000 мг). Некоторые из них вместо того, чтобы придерживаться европейских руководящих принципов, фактически использовали новый набор руководящих принципов, выпущенный Британской ассоциацией по сексуальному здоровью и ВИЧ (BASHH) в 2019 году.

Британские руководящие принципы пошли на радикальный шаг. Они предложили удвоить дозу цефтриаксона до 1000 мг и устранить азитромицин, используя его в качестве монотерапии. Их обоснование таково:

Устойчивость к цефтриаксону на самом деле остается очень редкой. Препарат имеет длительный период полувыведения, что означает, что он может иметь действие на большинство гонорейных инфекций еще до того, как уровни препарата доходят до опасной зоны резистентности, и подавляющее большинство инфекций с пониженной чувствительностью к цефтриаксону все еще можно вылечить дозой 1000 мг;

• В большинстве случаев одиночной гонореи (без ко-инфекции хламидиоза) азитромицин практически ничего не добавляет. Учитывая, что почти 10% случаев гонореи в настоящее время демонстрирует резистентность к азитромицину, его использование порождает риск создания большой резистентности из небольшой дополнительной пользы;
• Это особенно актуально, так как большинство клиник по-прежнему используют 1000 мг азитромицина, что явно недостаточно для излечения гонореи;
• Даже 2000 мг азитромицина не работает против высокого уровня резистентности и вызывает риск желудочно-кишечных побочных эффектов;
• Если клиники способны выполнить тест на резистентность к гонорее еще до начала лечения, тогда возможно использовать и более старые схемы; например, большая часть гонореи все еще чувствительна к ципрофлоксацину;
• Азитромицин, принимаемый с альтернативами цефтриаксону, следует зарезервировать для случаев, когда люди не могут переносить инъекции, или когда есть подтвержденная или подозреваемая ко-инфекция хламидиоза, так как азитромицин все еще показан для лечения хламидиоза.

Более 10% клиник использовали монотерапию цефтриаксоном – большинство из них, по предположению авторов, британские. Еще 4,5% комбинировали 1000 мг цефтриаксона с различными дозами азитромицина. 6% также комбинировали 1000 мг цефтриаксона с доксициклином, антибиотиком, который практически не используется для лечения гонореи.

Возвращение к монотерапии может показаться странным для клиницистов и активистов, более привыкших к назначению лечения ВИЧ, туберкулеза или малярии, где комбинированная терапия является единственным способом избежать резистентности и разработать схемы лечения с продленной эффективностью.

Однако, как отмечают авторы отчета, «в стране с хорошо развитой системой оказания помощи при ИППП нет устойчивости к гонококковому цефтриаксону, и большинство пациентов возвращаются для подтверждения излечения с 1000 мг цефтриаксона без 2000 мг азитромицина, если исключена сопутствующая хламидийная инфекция».

Но там, где тестирование на резистентность недоступна, добавление азитромицина все еще, вероятно, является лучшим выбором (как это делают 4,5% опрошенных, использующих 1000 мг цефтриаксона).

Другими словами, до тех пор, пока европейские или британские руководящие принципы будут строго соблюдаться в наиболее подходящих для них странах, можно надеяться, что им не грозит чрезвычайная ситуация в области здравоохранения, связанная с широким распространением ШЛУ-гонореи.