Новые подходы к прогнозированию нейтрализации ВИЧ в сыворотке, содержащей bnAbs

Проведенное группой американских ученых исследование выявило три подхода, удовлетворительно прогнозирующих нейтрализацию ВИЧ-инфекции в иммунной сыворотке, содержащей bnAbs, и способные повысить эффективность использования ее образцов. Результаты работы были опубликованы в Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes.

VRC01 представляет собой широко нейтрализующее моноклональное антитело (bnAb) иммуноглобулина G1 (IgG1), которое в настоящее время проходит оценку в 2 исследованиях эффективности фазы 2b Antibody Mediated Prevention (AMP) (ClinicalTrials.gov Identifiers: NCT02716675 и NCT02568215).

VRC01 действует на область связывания CD4 и гликопротеина оболочки ВИЧ-1. Ключевой функцией, которую следует учитывать при оценке эффективности bnAb в профилактике ВИЧ-инфекции, является активность по нейтрализации вируса. Тем не менее, для анализов, измеряющих нейтрализующую активность bnAb в иммунной сыворотке сейчас требуются довольно большие ресурсы.

Определение подхода для прогнозирования нейтрализации иммунной сыворотки может привести к более эффективному использованию ее образцов и значительной экономии ресурсов.

В рамках нового исследования впервые систематически оценивалась предсказуемость активности нейтрализации иммунной сыворотки после введения bnAb на основе концентраций сыворотки и титров нейтрализации in vitro.

Для прогнозирования титров нейтрализации ID 50 в сыворотке были использованы следующие 3 подхода: наблюдаемая концентрация в сыворотке, деленная на ингибирующую концентрацию (IC 50), прогнозируемая фармакокинетикой концентрация сыворотки, деленная на IC 50, и совместное моделирование продольных концентраций в сыворотке и титров ID 50. Концентрацию сыворотки измеряли с использованием антиидиотипического иммуноферментного анализа, а титры нейтрализации сыворотки и эффективность нейтрализации in vitro IC 50 измеряли в отношении env-псевдовирусов. Всего было отобрано 1079 образцов сыворотки от 84 участников после введения VRC01.

Результаты показали, что нейтрализация сыворотки VRC01 может быть точно предсказана, особенно при использовании фармакокинетических моделей. Все 3 подхода дали удовлетворительный прогноз титров нейтрализации против вирусов различной чувствительности. Медианные кратности различий наблюдаемых сверх предсказанных титров ID 50 находились в диапазоне от 0,95 до 1,37. Подходы 1 и 2 показали немного более низкую и более изменчивую эффективность прогнозирования; тем не менее, подход 2 работал несколько лучше, чем подход 1. Подход 3 показал лучшие результаты с точки зрения прогнозирования, с медианными разностями в диапазоне от 0,95 до 0,99 и среднеквадратичной ошибкой прогнозирования <70% по сравнению с подходом 1. Кроме того, результаты были сходными для нейтрализующих титров ID 80.

В заключение, было показано, что подход 1 является высокоэффективным ресурсом, а внедрение popPK-моделирования продольных концентраций в сыворотке повышает точность прогноза, что подчеркивает важность сбора фармакокинетических образцов в период после введения bnAb. Подход 2 может быть использован для экономии ресурсов от анализа титров продольной нейтрализации, когда bnAbs лучше реагируют на разнообразные группы вируса.Точность прогнозирования в подходе 3 повышается, когда используются парные продольные данные нейтрализации и концентрация парной сыворотки.

В целом авторы исследования пришли к выводу, что полученные ими результаты «имеют значение для клинической разработки будущих bnAbs, а также своевременны при планировании анализов для испытаний AMP».