Учёные выявили новый подход к активации скрытых резервуаров ВИЧ

Специалисты из Медицинской школы Университета Северной Каролины (UNC School of Medicine) изучили способы воздействия на скрытые резервуары ВИЧ — группы инфицированных клеток, которые находятся в состоянии покоя и остаются недоступными для стандартной терапии. Цель работы заключалась в поиске препарата, способного активировать эти клетки, сделав их уязвимыми для лечения. Результаты опубликованы в журнале Science Advances.

В рамках исследования оценивались механизмы эпигенетической регуляции*. Среди этих процессов важную роль играют ингибиторы гистондеацетилазы (HDACi),  класс веществ, которые влияют на работу генов, в том числе и на геном ВИЧ.

Исследователи выяснили, что одно из таких соединений, цитариностат, работает по уникальному принципу: он блокирует декротонилирование гистонов (HDCR**). Препарат действует очень избирательно, так как он влияет только на конкретные ферменты (такие как HDAC3 и HDAC8) и присоединяется к ним в необычном месте — в стороне от их основного центра. Именно эта архитектурная особенность делает цитариностат более точным, чем другие аналоги, и позволяет ему эффективно «проявлять» скрытый вирус.

Эффективность соединения протестировали на клетках крови (CD4+ Т-лимфоцитах) и на микроглии (иммунных клетках головного мозга). Учёные выяснили, что цитариностат повышает уровень кротонилирования гистонов (то есть увеличивает количество «активирующих» химических меток). Это, в свою очередь, запускает процесс считывания вирусного генетического кода. В результате неактивные клетки переходят в активную фазу, становясь доступными для воздействия терапии.

Связь цитариностата именно с этим механизмом подтвердили с помощью мутаций: когда учёные заменили отдельные аминокислоты в ферментах (например, аргинин-265 и аргинин-301), процесс активации вируса полностью прекратился.

Выводы

Данные результаты подтвердили, что именно механизм HDCR является одной из важнейших мишеней для терапии. Воздействуя на него, цитариностат позволяет активировать скрытый ВИЧ с минимальными побочными эффектами на здоровые процессы в клетке. Это открывает возможности для создания схем лечения, направленных на полную ликвидацию вирусных резервуаров в организме.

Ранее учёные из США разработали метод HIV-seq, позволяющий выявлять активные резервуары ВИЧ у пациентов на антиретровирусной терапии. Исследование показало, что даже при подавлении вируса некоторые клетки продолжают выделять вирусные продукты, что поддерживает хроническое воспаление.

*процессы, которые управляют активностью генов без изменения последовательности ДНК.

**изменение (удаление) химических меток на белках, удерживающих ДНК. Из-за этого процесса вирус остается в «спящем» состоянии и не проявляет себя.