NIH: новая технология доставки обеспечит устойчивое производство антител к ВИЧ
Новый метод векторной доставки ВИЧ-специфических антител приведет к устойчивой выработке антивирусных агентов на протяжении более года, уверены специалисты NIH. Предложенная ими технология использует безвредный вирус для доставки гена антитела в клетки человека, что позволяет организму генерировать антитело в течение длительного времени. По словам исследователей, при дальнейшем развитии такая стратегия может быть применима для профилактики и лечения широкого спектра инфекционных заболеваний.
Исследователи из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний NIH (NIAID) сообщили о полученных результатах 9 марта в онлайн-презентации на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2020).
Антитела – белки иммунной системы, которые помогают предотвратить или искоренить инфекцию. Традиционно используемые вакцины побуждают иммунную систему генерировать защитные антитела. Другой подход к профилактике инфекций заключается в таргетной доставке моноклональных антител – препаратов специфических белков, предназначенных для связывания с одной мишенью, - непосредственно в организме. Моноклональные антитела также используются в терапевтических целях, причем многие из них уже одобрены для лечения рака, аутоиммунных и инфекционных заболеваний.
Сохранение требуемой концентрации антител в организме требует периодических инъекций, что может быть проблематично особенно в условиях ограниченных ресурсов. Альтернатива доставки специфических антител с использованием вируса в качестве носителя или вектора ввиду этого может иметь потенциальное преимущество.
«Моноклональные антитела обладают огромным потенциалом для профилактики и лечения как уже существующих, так и возникающих инфекционных заболеваний, - сказал директор NIAID Энтони С. Фаучи. – Новые платформы доставки, такие как вирусные векторы, могут способствовать будущей разработке и внедрению профилактической и лекарственной терапии на основе антител, и эти результаты являются многообещающим первым шагом в указанном направлении».
Система доставки лекарств, разработанная учеными из Научно-исследовательского центра вакцин NIAID (VRC), использует аденоассоциированный вирус серотипа 8 (AAV8) для доставки гена антитела. AAV – микроскопические вирусы, не вызывающие заболеваний у людей – оказались безопасным транспортом для генной терапии. В предыдущем исследовании на животных моделях исследователи VRC обнаружили, что использование AAV8 для доставки генов антител к вирусу иммунодефицита обезьяны (SIV) позволило иммунитету приматов производить высокие уровни антител против SIV и защитить их от инфицирования.
Основываясь на этой доклинической работе, специалисты провели фазу 1 клинического испытания, известного как VRC 603. Его целью было оценить безопасность и переносимость вектора AAV8, несущего ген антитела против ВИЧ, у взрослых, имеющих стабильную вирусную супрессию, и установить, как он влияет на выработку антител. Вектор несет ген моноклонального антитела против ВИЧ под названием VRC07, который первоначально был выделен из крови человека с ВИЧ.
VRC07 является широко нейтрализующим антителом (bNAb), способным нейтрализовать инфицирование клеток человека в лаборатории широким спектром штаммов ВИЧ. В настоящее время проводятся другие клинические исследования, направленные на установление того, могут ли инфузии bNAb защитить человека от инфицирования ВИЧ. Ученые также стараются определить, могут ли комбинации ВИЧ-специфических bNAb подавлять вирус у людей, уже живущих с вирусом.
Презентация д-ра Джозефа П. Касаза, главного исследователя VRC 603, представила первоначальные результаты первых восьми участников продолжающегося испытания, которое проводится в Клиническом центре NIH в Бетесде, штат Мэриленд, США. Каждый из этих людей в возрасте от 30 до 60 лет получал однократную дозу антител путем внутримышечной инъекции одной из трех разных уровней дозы AAV8-VRC07. При этом пациенты продолжали ежедневно принимать антиретровирусную терапию.
После инъекции AAV8-VRC07 у всех участников оценивалось производство VRC07 до определяемых уровней. Генерация VRC07 достигла раннего пика через четыре-шесть недель после инъекции, затем сократилась и постепенно начала увеличиваться примерно через 16 недель после инъекции. Специалисты наблюдали за пятью участниками, которые получали низкие или промежуточные дозы AAV8-VRC07 в течение полутора-двух лет. У трех из этих пяти человек уровни антител через год после инъекции были выше, чем уровни, наблюдаемые через четыре-шесть недель. Три добровольца, которые получили самую высокую дозу AAV8-VRC07, находились под наблюдением от пяти месяцев до одного года. Два из них продуцировали VRC07 в концентрациях, превышающих уровни, наблюдаемые в группах с низкой и средней дозой.
Участники исследования не испытали каких-либо серьезных побочных эффектов из-за AAV8-VRC07. Некоторые добровольцы испытывали кратковременное легкое раздражение в месте инъекции или слабую мышечную боль.
«Насколько нам известно, это первый раз, когда технология на основе AAV для доставки гена антитела привела к безопасным и устойчивым уровням этого антитела в крови, - рассказал директор VIA NIAID д-р Джон Маскола. – Мы надеемся, что дальнейшее развитие этой технологии даст толчок развитию доставки лекарств, применимую к широкому кругу инфекционных заболеваний».
Введение терапии на основе моноклональных антител иногда приводит к тому, что иммунная система человека вырабатывает антитела против самой терапии. Только три из восьми участников VRC 603 вырабатывали антитела против VRC07; пока не совсем ясно, могут ли эти антитела снижать способность VRC07 нейтрализовать ВИЧ. Уровень ВИЧ-инфекции участников VRC 603 находился под контролем благодаря приему антиретровирусной терапии.
Концентрации VRC07, наблюдаемые у участников исследования, были ниже, чем концентрации антител, наблюдаемые в исследованиях на животных по технологии на основе AAV8. Специалисты VRC проанализируют данные VRC 603, чтобы лучше интерпретировать факторы, определяющие, сколько bNAb генерируется клетками человека. Они также продолжат следить за участниками VRC 603 и привлекут новых добровольцев к участию в исследовании.
AAV8-VRC07 был разработан учеными VRC в сотрудничестве с д-ром Дэвидом Балтимором из Калифорнийского технологического института и д-ром Алехандро Балазсом из Института Рагона MGH, MIT и Гарварда.
AAV8-VRC07 был изготовлен Клиническим Центром клеточной и молекулярной терапии при Детской больнице Филадельфии.
