Одна из главных задач Life4me+ — предотвращение новых случаев заражения ВИЧ-инфекцией и другими ИППП, гепатитом C и туберкулезом.

Приложение позволяет установить анонимную связь между врачами и ВИЧ-позитивными людьми, дает возможность организовать своевременный прием ваших медикаментов, получать замаскированные напоминания о них.

Назад
14 марта 2019, 14:58
1135

TAF в качестве PrEP: эффективность – вопрос формы?

TAF в качестве PrEP: эффективность – вопрос формы? - изображение 1

Сразу два исследования экспериментальных схем доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции (PrEP) с использованием препарата тенофовир алафенамид (TAF) подтвердили эффективность терапии, однако дали противоречивые результаты. По словам специалистов, представивших данные на Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI), подобные расхождения могут быть связаны с профилем абсорбции TAF в тканях организма.

TAF является пролекарством тенофовира, который обладает большей скоростью всасывания и поэтому имеет значительно меньшие уровни концентрации в крови и жидкостях организма, чем ранее запатентованный тенофовир дизопроксил фумарат (TDF). Это безусловный плюс для людей, принимающих тенофовир как часть антиретровирусной терапии (АРТ) при ВИЧ-инфекции, так как подобный профиль концентрации означает, что он вызывает меньшую токсичность для организма (в частности, для почек) и потерю минеральных веществ костной тканью.

В ходе прошедшей на минувшей неделе конференции также стало известно, что TAF не уступает TDF и как PrEP в сочетании с эмтрицитабином, и активно используется геями и бисексуальными мужчинами.

Однако к настоящему моменту ни одно из исследований TAF как средства PrEP среди женщин еще не дало результатов. Именно поэтому было крайне интересно узнать, что покажут два исследования препарата, использованного в группе приматов в качестве средства для доконтактной профилактики модифицированного SHIV.

Самым последним из представленных средств PrEP стал мини-суппозиторий, содержащий препараты TAF и элвитегравир (EVG). Данная вставка по размеру не отличается от обычных АРВ-таблеток.

Автор исследования д-р Чарльз Добард из Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) пояснил, что состав, выполненный в форме суппозитория, обладает целым рядом преимуществ: он имеет низкую системную абсорбцию и минимальную токсичность, а также легок в транспортировке и всегда готов к использованию.

Похожая технология, но содержащая профилактические вещества, не связанные с ВИЧ, каррагинан и гриффитсин (для борьбы с вирусом простого герпеса 2 и ВПЧ), была представлена ​​на конференции R4P в прошлом году.

Обоснование, представленное для объединения в комбинацию TAF и элвитегравира, заключалось в том, что эти два препарата действуют на разных стадиях жизненного цикла ВИЧ и поэтому могут обеспечить хорошую защиту как в качестве PrEP, так и в роли PEP (постконтактной профилактики).

Говоря об этом, специалисты также отметили, что при пероральном приеме элвитегравира он требует усиления кобицистатом или ритонавиром, в то время как при местном использовании препарат не нуждается в стимуляторах и демонстрирует более высокий профиль эффективности.

Чарльз Добард представил результаты исследований по определению оптимальной дозировки и продемонстрировал, что суппозиторий, содержащий 20 мг TAF и 16 мг EVG, дает наилучшие уровни концентрации препаратов в тканях. Данное исследование также показало, что в ходе анализов состав практически не определялся в плазме, а, значит, оба вещества абсорбировались непосредственно в тканях слизистой оболочки с незначительным системным всасыванием.

Суппозитории вводили вагинально шести самкам макак-резусов за четыре часа до инфицирования модифицированным вирусом иммунодефицита обезьяны (SHIV). Наблюдения проводились еженедельно в течение 13 недель. Восемь обезьян также получали плацебо и проходили те же еженедельные тесты.

Семь из восьми обезьян, получавших плацебо, были инфицированы (87,5%) в первые четыре недели. При этом только у одной из шести, получавших суппозиторий TAF / EVG, на девятой неделе была диагностирована SHIV-инфекция (16,7%). Это составило 92%-ую эффективность при профилактике вируса.

По словам Добарда, она оказалась сопоставимой с эффективностью использования 1% геля тенофовира в качестве микробицида.

В настоящее время еще продолжаются исследования, направленные на определение эффективности суппозитория при иной дозировке, вводимой пациенту за 24 часа до контакта или в качестве PEP спустя 4 часа после воздействия.

Пероральный TAF в роли PrEP

Несмотря на достаточно высокие показатели, продемонстрированные TAF в качестве профилактического средства в комбинации, имеющей форму ректальной свечи, куда менее обнадеживающими стали результаты иного исследования, в рамках которого проводилась оценка эффективности препарата при пероральном приеме.

Д-р Ивана Массуд из CDC заявила, что TAF, в отличие от данных, полученных на приматах при вагинальном введении, показал здесь смешанные результаты.

При том, что он хорошо зарекомендовал себя в сочетании с эмтрицитабином в качестве ежедневной терапии PrEP, в более строгих тестах, разработанных для проверки возможности иных дозировок, пероральный TAF не показал требуемой эффективности ни в исследовании, использующем низкую дозу для предотвращения передачи от матери ребенку, ни в исследовании, проводящем проверку длительности сохранения концентрации TAF.

Группа Массуд, помимо указанных тестов, также изучила пределы эффективности TAF, периодически вводя его в качестве монопрепарата PrEP.

Для этого девяти макакам вводили дозу препарата перорально за 24 часа до воздействия вируса на влагалище, а затем – еще одну дозу, но спустя два часа. Это повторялось раз в неделю до момента заражения, либо до 15 недели. Далее полученные результаты сравнивали с данными у шести обезьян, получавших таблетки плацебо, а также с 15 особями из контрольной группы.

В ходе экспериментов было установлено, что две из семи обезьян, которым давали TAF, плохо его усваивали. Внутриклеточные уровни тенофовир-дифосфата (TFV-DP), метаболизированной версии тенофовира, в среднем составляли 15 фемтомолов на миллион лимфоцитов крови по сравнению с 341 фм / 106 клеток в остальных шести. Крайние особи были исключены из анализа, однако перед специалистами встал вопрос возможно низкой биодоступности препарата.

Три из семи других обезьян, которым давали пероральный TAF, были инфицированы: две в течение 3-х недель, и одна – течение 9-ти. При тех же условиях вирус был зафиксирован у 19 из 21 контрольной особи, которые получали плацебо.

Это означало, что средний показатель эффективности оказался равен 73%, то есть был статистически значимым (р = 0,036) в сравнении с двумя контрольными группами, но не показал необходимого результата (р = 0,194) в реальном времени. Это отклонение было связано с низким уровнем биодоступности препарата.

Изучение дозировок лекарственного средства продемонстрировали, что внутриклеточные уровни TFV-DP были почти одинаковыми у инфицированных и неинфицированных приматов при 351 и 331 фм / 106 клетках соответственно. Это свидетельствует о том, что режим, назначаемый животным, приблизил концентрацию препарата к уровню допустимого.

Как считают специалисты, одна из возможных причин изменений эффективности TAF при использовании его в качестве PrEP может заключаться в том, что при половом контакте борьба с ВИЧ в клетках на поверхности влагалища и кишечника могут оказаться куда более важными, чем традиционное внутриклеточная работа АРВТ.

Эта позиция находит подтверждение в результатах исследования, проведенного группой микробиологов из Университета Небраски.

Д-р Кортни Флетчер и ее коллеги провели прямое сравнение уровней TAF в тканях нескольких ВИЧ-положительных пациентов, получающих лечение и принимающих стандартные дозы TAF или TDF.

По итогам анализа было установлено, что среди тех, кто принимает TAF, уровни тенофовира были в 7,9 раза выше в лейкоцитах (лимфоцитах) и в 6,2 раза выше в лимфоцитах лимфатических узлов, чем у пациентов, принимающих TDF. Уровни средства в лимфатических узлах особенно важны, поскольку они являются основными областями репликации ВИЧ, которые в то же время плохо «усваивают» АРВТ.

С другой стороны, в лимфоцитах, покрывающих слизистые оболочки тонкой и прямой кишки, уровни TDF были выше, чем уровни TAF в 37 и 9,4 раза соответственно.

Вероятно, это было связано с более низким уровнем биодоступности TDF и означало, что в кишечнике препарата остается больше, и это может стать серьезным преимуществом препарата при использовании его в качестве PrEP.

Поделиться в соцсетях