Помогут ли данные «контроллеров» задать правильный вектор к излечению ВИЧ?

Как известно, в мире существует небольшая группа людей, живущих с ВИЧ, которым даже после прекращения антиретровирусной терапии (АРВТ) удается поддерживать стабильно низкую вирусную нагрузку – их вирусная активность не восстанавливается – причем это длится в течение многих месяцев или даже лет. Обычно это характеризуется как «функциональное излечение ВИЧ» или ремиссия без АРВТ.

Хотя эти люди встречаются довольно редко, их все же удалось выделить в отдельную группу так называемых «контроллеров», и внимание к их реакциям на ВИЧ ввиду последних  исследований возрастает все больше. Ученые полагают, что изучение этой группы и понимание механизмов, лежащих в основе контроля над ВИЧ, способно помочь им найти варианты стимулирования аналогичного ответа у большинства людей, живущих с ВИЧ.

Интерес к этому вопросу был вызван сообщением 1999 года о человеке, который смог добиться контроля над ВИЧ без АРВТ после нескольких перерывов в лечении, а также о группе VISCONTI из 14 человек, которые продемонстрировали контроль над вирусом уже после прерывания лечения.

Из-за возрастающей необходимости всестороннего понимания явления посттерапевтического контроля в начале этого года д-р Джонатан Ли и его коллеги из Гарвардской медицинской школы опубликовали подробный обзор самых последних результатов по «элитным контроллерам» и дискуссии по наиболее важным вопросам в этой области.

Что такое посттерапевтический контроль (ПТК)?

Частота периода контроля над вирусной нагрузкой после прерывания лечения достаточно широко варьируется, вероятно, из-за различий в характеристиках исследуемых групп населения, схемах терапии и определений ПТК. 

Во всяком случае, авторы обзора выдвигают на первый план проблему достижения консенсусного определения контроля ВИЧ после лечения. Определения отличаются от исследования к исследованию и варьируются  в диапазоне от шести месяцев до двух лет. Кроме того, существует как минимум два способа измерения утраты вирусологического контроля:

• Два последовательно идущих друг за другом теста на вирусную нагрузку более 50 копий.
• От одного до четырех последовательно идущих друг за другом теста на вирусную нагрузку более 400 копий.

Авторы уверенно говорят об определении, используемом в исследовании CHAMP (Контроль ВИЧ после приостановки антиретровирусного лечения). CHAMP – это объединенный анализ четырнадцати различных исследований, в которых было идентифицировано 67 «контроллеров», соответствующих определению: лица, которые удерживали свои вирусные нагрузки ниже 400 копий, до двух третей или более временных точек в течение периода по меньшей мере двадцать четыре недели после прерывания АРВТ.

Характеристики «контроллеров»

В исследованиях, включенных в обзор Ли, средний возраст обнаруженных ПТК варьировался от 27 до 46 лет. Большинство из них были мужчинами, вероятно, из-за недостаточного набора женщин в клинических исследованиях. Тем не менее, некоторые данные показали, что у женщин больше шансов достичь ПТК.

Большинство результатов было получено из Европы и Северной Америки, поэтому исследования ПТК в других частях мира были названы оправданными. Международное клиническое исследование SPARTAC, в котором сравнивались стратегии лечения во время первичной инфекции, установило, что жители Африки имели более низкие вирусные нагрузки до начала АРВТ и более длительную продолжительность вирусной ремиссии после прерывания АРВТ, чем не африканцы.

Большинство ПТК - это люди, которые начали прием АРВТ во время ранней (первичной) стадии ВИЧ-инфекции. В исследовании CHAMP 13% участников, прошедших раннее лечение, соответствовали критериям ПТК и лишь 4% - кто проходил лечение во время хронической инфекции.

Изменение уровня вируса также имело важное значение. В CHAMP были описаны три разные группы ПТК:

• Постоянное подавление вирусной нагрузки.
• Ранний пик вирусной нагрузки > 1000 копий, до возврата к контролю (45%).
• Ранний пик вирусной нагрузки > 10000 копий, до возврата к контролю (33%).

Что касается количества клеток CD4, то их число у ПТК, как правило, было высоким во время прерывания лечения (от 720 до 1429 клеток / мм3) .

Как объяснили ученые, продолжительность подавления вируса является ключом к определению ПТК. 14 ПТК в исследовании VISCONTI начали прием АРВТ во время ранней ВИЧ-инфекции и поддерживали подавление вируса ниже 400 копий / мл в течение по крайней мере двух лет после прекращения лечения, в то время как «неконтроллеры» имели среднее время восстановления нагрузки от трех до четырех недель.

Важно помнить, что ПТК не всегда долгосрочен, поэтому он нуждается в регулярном клиническом мониторинге. Только будущее покажет, могут ли достигнутые показатели (1-5 лет) быть улучшены путем экспериментальных вмешательств, направленных на повышение специфических иммунных реакций на ВИЧ. 

«Элитные контроллеры» и ПТК

Уже давно известно, что некоторые люди, живущие с ВИЧ, могут «спонтанно» поддерживать низкую вирусную нагрузку, даже не принимая АРВТ. Эти «спонтанные контроллеры» (или «элитные контроллеры») дали первый толчок к тому, чтобы начать изучение безтерапевтической ремиссии ВИЧ.

В целом, хотя они имеют низкую или неопределяемую нагрузку, ЭК являются носителями вируса, который может реплицироваться, а также эволюционировать. У этих людей, по-видимому, существует защитный эффект цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов (белых кровяных клеток, которые убивают инфицированные клетки).

«Элитные контроллеры» также, по-видимому, защищены определенными аллелями, такими как HLA B * 27 и HLA B * 57. HLA - это молекулы, покоящиеся на поверхности клеток, которые позволяют иммунной системе идентифицировать эти антигены как собственные. Они очень полиморфны, то есть имеют несколько различных аллелей (генных вариаций), которые позволяют тонко настроить адаптивную иммунную систему.

С точки зрения уровня контроля над ВИЧ-инфекцией и его долговечности, существуют сходства между «спонтанными контроллерами» и ПТК. Но есть свидетельства того, что обе группы отличаются друг от друга:

Ответ цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов у ПТК гораздо слабее, чем у «спонтанных контроллеров». ПТК, по-видимому, не обладают таким количеством аллелей HLA. Симптоматический острый ретровирусный синдром чаще встречается именно среди ПТК.

У ПТК раннее начало АРВТ увеличивает шансы на достижение контроля над вирусом после прекращения лечения.

Авторы утверждают, что ПТК «представляют собой лиц, которые не смогли бы достичь ремиссии ВИЧ», если бы не получали АРВТ в течение определенного периода времени.

Механизмы и предикторы

Механизм, посредством которого ПТК поддерживают ремиссию ВИЧ, до сих пор неясен. Тем не менее, два потенциальных фактора этого уже определены:

• Ограниченные резервуары ВИЧ, особенно в подгруппах долгоживущих клеток.
• Раннее начало АРВТ, которое уменьшает размер резервуара ВИЧ и, как следствие, сохраняет широту ВИЧ-специфических Т-клеточных ответов CD4 и гуморальный иммунитет.

В статье также рассматриваются три зарегистрированных случая раннего начала АРВТ у детей, чья иммунная система еще не полностью развита, чтобы показать его потенциальное влияние.

В одном из них у ребенка, начавшего АРВТ через шестьдесят один день после рождения, сохранялась вирусная супрессия в течение почти девяти лет после прекращения АРВТ, при этом все это время определялась ДНК ВИЧ, остаточная виремия, низкий уровень антител, специфичных к ВИЧ, и слабый Т-клеточный ответ. Но ни в одном из случаев не были обнаружены аллели HLA B * 27 и B * 57, хотя они связаны с «элитным контролем».

Необходимость лучшего понимания ПТК

Хотя ПТК могут все чаще становиться моделью для поиска функционального излечения ВИЧ-инфекции, все еще многие вопросы в данной области остаются без ответа.

Например, каковы оптимальные сроки раннего начала АРВТ? Или, выражаясь иначе, на какой стадии острой ВИЧ-инфекции лучше начинать АРВТ?

Подавляющее большинство ПТК в VISCONTI и CHAMP начинали прием АРВТ на стадиях III-V (после того, как были получены антитела к ВИЧ). В небольшом исследовании, где АРВТ была начата на первой стадии, ПТК не был идентифицирован, а это означает, что слишком раннее начало лечения может не вызывать ПТК. Кроме того, в трех педиатрических случаях, описанных выше, ПТК может быть достигнут с различным временем начала АРВТ, варьирующимся от тридцати часов до трех месяцев после рождения.

Вот примеры других вопросов, которые также требуют исследования:

• ПТК, по-видимому, достигают подавления ВИЧ с помощью механизмов, отличных от «элитных контроллеров». С помощью каких?
• Как в случаях ПТК можно объяснить контроль над вирусом, кроме ограничения резервуара ВИЧ?
• Насколько различия в распределении инфицированных типов клеток и других факторов способствуют поддержанию «более глубокого» состояния латентности вируса?

Очевидно, что программа исследований по ПКТ уже в ближайшее время станет более развернутой.

Как считает Джонатан Ли и его коллеги, достижение поставленных целей будет в значительной степени способствовать нахождению новых терапевтических инструментов, способных привести к устойчивой ремиссии ВИЧ без АРВТ.