Установлен оптимальный размер дозы ислатравира в терапии ВИЧ
Экспериментальный препарат компании MSD ислатравир (ISL) – первый в своем классе нуклеозидный ингибитор транслокации обратной транскриптазы ВИЧ-1 – в ходе моделирования клинических исследований III фазы показал высокую эффективность при использовании в объеме 0,75 мг в сочетании с доравирином 100 мг.
Ранее в ходе испытаний однократные дозы ISL объемом всего 0,5 мг показали высокую эффективность при проверке концепции (POC) и установили IQ (отношение «доза-ответ») на уровне 5 для ISL в отношении ВИЧ-1 дикого типа.
В клиническом исследовании фазы 2 (NCT03272347) участники, которые принимали ISL + доравирин (DOR) в комбинации с 3TC и переключились на ISL + DOR не ранее 24 недели, имели хороший противовирусный ответ на 48 неделе (РНК ВИЧ-1 <50 коп / мл). Данные спустя 48 недель показали, что реакция «доза-ответ» была плоской, указывая на достижение максимальной эффективности при изученных дозах ISL (0,25, 0,75 и 2,25 мг). Моделирование, наряду с данными о возможностях in vitro, использовалось для подбора дозы ISL для дальнейшей клинической разработки. Объем должен был предельно подходить популяции, ранее не получавшей лечения ВИЧ-1 или, напротив, имевшей подавленную нагрузку и высокоэффективную терапию (HTE).
Популяционная фармакокинетическая модель для ISL и его активной части, ISL-трифосфата (ISL-TP), была разработана на основе данных КИ фазы 1 и фазы 2 у здоровых участников и людей, живущих с ВИЧ-1 (ЛЖВ), и использовалась для оценки отношения «доза-ответ». Популяционную фармакокинетическую модель также использовали для прогнозирования процента участников, которые, как ожидалось, будут иметь концентрации ISL-TP, достаточные для того, чтобы достичь противовирусной активности в отношении распространенных штаммов, устойчивых к NRTI (например, M184V).
Основываясь на анализе данных in vitro, эффективности POC фазы 1b и данных фазы 2, ожидалось, что доза ISL 0,75 мг QD обеспечит максимальную эффективность у ЛЖВ, не получающих лечения, а также будет высокоэффективной у участников, имеющих вирусную супрессию и принимающих HTE.
Исходя из данных эффективности in vitro и подтвержденных результатов POC для ISL, ожидаемые концентрации ISL-TP после однократной дозы 0,75 мг оказались достаточными для подавления как штаммов вируса дикого типа, так и ряда лекарственно устойчивых штаммов ВИЧ. ISL-TP накапливался в организме после многократного дозирования, что приводило к повышению IQ в устойчивом состоянии.
Моделирование показало, что большинство пациентов будет быстро переходить порог IQ для всех распространенных вариантов устойчивости к ВИЧ-RT.
Таким образом, заключили исследователи, ISL 0,75 мг QD в сочетании с DOR 100 мг QD подходит для дальнейшей оценки в программе разработки, включающей как пациентов, ранее не принимавших АРВТ, так и имеющих стабильную вирусную супрессию.
