Имплантат MK-8591 продемонстрировал высокую эффективность при низких дозировках

Нуклеозидный ингибитор транслокации обратной транскриптазы (NRTTI) MK-8591 разработки Merck (за пределами США и Канады – MSD) показал высокую противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 при однократном введении дозировкой 0,5 мг, следует из предварительных результатов фазы II клинических испытаний (NCT03272347), представленных на Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям в Сиэтле (CROI2019).

В рамках изучения эффективности имплантата специалисты оценивали противовирусную активность MK-8591 в комбинации с доравирином в дозировках 0,25 мг, 0,75 мг или 2,25 мг при однократном введении.

Оценивавшиеся в ходе исследования коэффициенты ингибирования (IQ) MK-8591-трифосфата (MK-8591-TP) в отношении других НИОТ и резистентного к данному классу препаратов ВИЧ-1 показали устойчивый вирусологический ответ.

Чтобы определить внутриклеточные концентрации, необходимые для достижения эффекта (IC), ученые проанализировали группы ранее не инфицированных мононуклеарных клеток периферической крови человека (hPBMC) после 24-часовой инкубации с различными концентрациями MK-8591, TDF, 3TC или FTC с последующим лизисом и анализом с помощью LC-MS/MS.

Производился расчет IC для MK-8591 и его сравнение с иными агентами как в стационарном состоянии при QD, так и при еженедельном QW дозировании в фазе 1 клинических исследований. IQ для НИОТ-устойчивого ВИЧ-1 рассчитывали с использованием кратных сдвигов для устойчивых к данному классу препаратов клинических изолятов.

Как сообщается, результаты исследования показали, что для достижения клинически значимого эффекта (IC) дозировка МК-8591-TP может быть минимум в 4 раза ниже, чем любой из исследованных НИОТ. Коэффициенты ингибирования МК-8591 (IQ) в стабильном состоянии с дозой 0,25 мг в сутки и 10 мг в сутки составляют соответственно 85,3 и 101 и пропорционально растут с увеличением дозы.

В отношении распространенных мутаций к данному классу препаратов, в том числе M184I/V, мутации аналогов тимидина, K65R и K70E, также обеспечиваются более низкие кратные сдвиги антивирусной активности и более высокие IQ, чем у TDF, TAF и 3TC.

Таким образом, согласно выводам специалистов, коэффициенты ингибирования для MK-8591 как в отношении простых штаммов ВИЧ-1, так и НИОТ-резистентных, при низких дозировках QD и QW значительно выше, чем у любых НИОТ, одобренных для лечения ВИЧ-инфекции.

В сочетании с длительным внутриклеточным периодом полураспада и выведения MK-8591-TP, полученные данные дают возможность предложить сразу несколько вариантов низких дозировок с одновременно высоким барьером для НИОТ-резистентных штаммов ВИЧ-1.