Доравирин/ислатравир для начальной терапии ВИЧ: двухкомпонентная стратегия в мире трёхкомпонентной терапии

На конференции CROI 2026 большая часть дискуссий об антиретровирусной терапии была посвящена препаратам длительного действия и оптимизации лечения у пациентов с опытом терапии. Ещё один важный доклад был посвящён отправной точке лечения: начальной терапии у людей с недавно диагностированным ВИЧ.

В исследовании MK-8591A-053 фазы 3 специалисты сравнили экспериментальный двухкомпонентный режим приёма один раз в день доравирин/ислатравир (DOR/ISL 100/0,25 мг) с установленным трёхкомпонентным режимом в одной таблетке биктегравир/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид (BIC/FTC/TAF) у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения.

Главный вопрос был простым, но клинически значимым: может ли двухкомпонентная схема лечения без ингибиторов интегразы обеспечить вирусологическую эффективность, сопоставимую с одним из наиболее широко используемых стандартных методов лечения на основе ингибиторов интегразы?

Исследуемая популяция и дизайн

В исследовании приняли участие 536 человек из 116 центров в 20 странах, что позволило сформировать географически разнообразную и современную когорту. Набор участников охватывал Латинскую Америку, Северную Америку, Африку, Европу и Азиатско-Тихоокеанский регион. Средний возраст участников составил 32 года, 25% из них были женщинами при рождении. Было отмечено значительное разнообразие вирусов: на подтип B приходилось приблизительно 53% инфекций, на подтип C — 19%, а на штаммы, отличные от B/C, — 28%.

Клиническая картина на исходном этапе отражала реальную вариабельность. Медианное количество CD4 составляло 370 клеток/мм³, и у 17% участников количество CD4 было ниже 200 клеток/мм³. Вирусная нагрузка была значительной: медианный уровень РНК ВИЧ-1 составлял приблизительно 55 000 копий/мл, у 37% уровень превышал 100 000 копий/мл, а у 10% было более 500 000 копий/мл. Это популяции, в которых устойчивость и барьеры резистентности проверяются на ранних стадиях.

Участники были рандомизированы в двойном слепом исследовании для получения либо DOR/ISL, либо BIC/FTC/TAF. Первичной конечной точкой был уровень РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 48-й неделе с использованием подхода FDA Snapshot, с заранее установленным пределом не меньшей эффективности − 10%.

Вирусологические результаты на 48-й неделе

На 48-й неделе у 91,8% участников, получавших DOR/ISL, уровень РНК ВИЧ-1 составил <50 копий/мл по сравнению с 90,6% в группе BIC/FTC/TAF. Разница в эффективности лечения составила 1,2% (95% ДИ −3,7, 6,2), что соответствует статистическим критериям не меньшей эффективности.

Эффективность была сопоставима во всех подгруппах, включая группы с высокой исходной вирусной нагрузкой, низким количеством CD4-клеток и различными подтипами вируса. Прекращение лечения из-за недостаточной эффективности было редким явлением: 4 случая в группе DOR/ISL и 2 случая в группе сравнения.

С вирусологической точки зрения, двухкомпонентная схема лечения показала сопоставимые результаты с современным трёхкомпонентным стандартом на основе ингибиторов интегразы.

Профиль резистентности

Резистентность, возникшая в процессе лечения, наблюдалась у 2 из 269 участников (<1%) в группе DOR/ISL. В обоих случаях были обнаружены мутации обратной транскриптазы, связанные с резистентностью к доравирину, включая замены, такие как Y188L и V106A. Фенотипическое тестирование показало высокий уровень резистентности к доравирину, в то время как чувствительность к ислатравиру сохранялась.

В одном случае концентрация препарата в плазме крови указывала на возможное неполное соблюдение режима лечения на ранних этапах; в другом случае уровни препарата определялись во время визитов в рамках исследования. В группе BIC/FTC/TAF соответствующего сигнала резистентности не было зарегистрировано.

Хотя эти результаты редки, они подчёркивают принцип, присущий двухкомпонентным стратегиям лечения: генетический барьер к резистентности в значительной степени зависит от соблюдения режима лечения и от профиля резистентности каждого компонента.

Восстановление иммунитета и безопасность

Восстановление иммунитета было схожим в обеих группах. На 48-й неделе среднее количество CD4 увеличилось на 218 клеток/мм³ в группе DOR/ISL и на 226 клеток/мм³ в группе BIC/FTC/TAF, без клинически значимой разницы.

Показатели безопасности были в целом сопоставимы. Любое нежелательное явление наблюдалось у 84,8% участников, получавших DOR/ISL, и у 88,0% участников, получавших BIC/FTC/TAF. Серьёзные нежелательные явления были зарегистрированы у 8,2% и 7,1% участников соответственно. Прекращение участия в исследовании из-за побочных эффектов было нечастым в обеих группах.

В группе DOR/ISL произошло 2 серьёзных нежелательных явления, связанных с препаратом: один случай лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и один случай лекарственно-индуцированного поражения печени, не соответствующего критериям закона Хая. В группе DOR/ISL было зарегистрировано 3 случая гепатита В среди участников без исходного иммунитета к гепатиту В. Один пациент перешёл на лечение BIC/FTC/TAF, после чего инфекция разрешилась. В группе сравнения произошло 2 летальных исхода, которые не были расценены как связанные с приёмом препарата.

Вопросы веса и метаболизма

Прибавка веса была одинаковой в обеих группах лечения. На 48-й неделе средний вес увеличился на 3,6 кг в группе DOR/ISL и на 3,9 кг в группе BIC/FTC/TAF. Разница между группами составила −0,3 кг (95% ДИ −1,5, 0,9), что не было статистически значимым.

На практике двухкомпонентная схема лечения без ингибиторов интегразы не продемонстрировала метаболического преимущества по сравнению с терапией на основе ингибиторов интегразы в течение первого года.

Расширение вариантов терапии первой линии

Доравирин является известным ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, в то время как ислатравир представляет собой нуклеозидный ингибитор транслокации обратной транскриптазы с множественными механизмами действия, включая ингибирование транслокации и замедленное прекращение цепи. Комбинация предлагает механистически отличную альтернативу схемам лечения на основе интегразы.

Результаты 48-й недели показывают, что DOR/ISL (100/0,25 мг) не уступает BIC/FTC/TAF при начальном лечении ВИЧ-1, демонстрируя высокие показатели подавления вируса, сопоставимое восстановление иммунитета и аналогичный профиль безопасности.

Эти результаты не вытесняют терапию на основе ингибиторов интегразы в качестве стандарта лечения. Скорее, они расширяют терапевтический ландшафт. В современной ВИЧ-медицине гибкость становится всё более важной. Не каждому пациенту требуется один и тот же механизм, и не каждая клиническая ситуация благоприятствует подходу на основе интегразы.

Ценность этого исследования заключается в диверсификации. Оно подтверждает, что двухкомпонентная схема лечения без ингибиторов интегразы может обеспечить контроль, сопоставимый со стандартной трёхкомпонентной схемой, в репрезентативной для всего мира популяции пациентов, ранее не получавших лечения.

В эпоху, когда цели лечения остаются неизменными — устойчивое подавление вируса, восстановление иммунитета и долгосрочная безопасность, — расширение проверенных вариантов само по себе является прогрессом.