Ученые объяснили сниженную эффективность PrEP у женщин
Как выяснили сотрудники Института Гладстона, ВИЧ, попадая в организм женщины через репродуктивный тракт, «перестраивает» инфицируемые им клетки-мишени таким образом, чтобы упростить распространение вируса по другим частям тела. По словам ученых, Т-клетки половых путей женщины в 100 раз более восприимчивы к инфекции, чем лимфоциты других тканей.
Как известно, более половины новых случаев ВИЧ во всем мире диагностируется у женщин, и большинство из них инфицируется половым путем. Вместе с тем передача и распространение ВИЧ у женщин остается крайне малоизученным явлением.
Использование антиретровирусных препаратов для защиты от инфекции, известное также как доконтактная профилактика ВИЧ (PrEP), показало многообещающие результаты среди мужчин. Но эффективность PrEP в предотвращении передачи ВИЧ женщинам менее изучена.
Группа ученых из Института Гладстона и UCSF недавно открыла уникальные свойства иммунных клеток репродуктивных тканей женщин, которые вместе с молекулярными особенностями ВИЧ способствуют распространению вируса в их организме. Результаты исследования, опубликованные в eLIFE , могут послужить основой для разработки профилактических препаратов, специально предназначенных для женщин.
«Полученные нами данные описывают стратегии, которые ВИЧ использует для избегания иммунной системы и распространения по всему организму женщины, - говорит д-р Надя Роан, возглавлявшая исследование. – Дополнение PrEP или локальных микробицидов лекарственными средствами, направленными на эти процессы, может улучшить общую эффективность профилактических подходов».
Известно, что ВИЧ нацеливается на особый тип иммунных клеток – CD4+ T-лимфоциты. Эти клетки имеются во многих тканях, включая слизистую оболочку женского репродуктивного тракта, и их свойства варьируются в зависимости от ткани их нахождения.
«Нам по-прежнему не хватает фундаментального понимания особенностей клеток, которые поражаются первыми при передаче ВИЧ у женщин, - говорит д-р Роан, профессор урологии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. – Это отчасти происходит потому, что клетки женского репродуктивного тракта, в отличие от циркулирующих в крови, труднодоступны».
Команда д–ра Роан изучила клетки женского репродуктивного тракта из образцов биопсии. Они подвергли их воздействию ВИЧ в лабораторных условиях, чтобы определить вероятные мишени вируса в этой части организма. Параллельно специалисты проводили те же исследования на клетках крови и клетках, полученных из биопсии миндалин.
Хотя Т-клетки из всех трех источников поражались ВИЧ, клетки репродуктивного тракта были в 100 раз более восприимчивы к инфекции, чем другие.
«Что интригует, так это то, что Т-клетки в женском репродуктивном тракте, казалось, совершенно естественно инфицируются ВИЧ, - говорит Роан. – В то время как Т-клетки в образцах крови для инфицирования ВИЧ требовали дополнительного ускорения – так называемой активации, – в женских половых путях этого не было».
И сегодня довольно трудно с точностью определить так называемые «клетки-мишени», поскольку вирус «перестраивает» свою клетку-хозяина после инфицирования. Например, при попадании в CD4+ T-клетку ВИЧ удаляет белок CD4 с поверхности клетки, поэтому она больше не выглядит как CD4+ T-клетка.
CD4 – это лишь один из множества белков, которые Т-клетки помещают на свою поверхность. Эти белки служат идентификационной картой клетки. Различные типы клеток имеют разные поверхностные белки, и ученые используют их профили для определения типов клеток, присутствующих в ткани или лабораторной культуре.
Но из-за «перестройки» ВИЧ к тому моменту, когда ученые начинают исследовать инфицированную клетку, они уже не могут сказать, являются ли ее поверхностные белки индикатором первоначальной идентичности клеток или новой идентичности, созданной вирусом.
Несколько лет назад д-р Роан и ее коллеги предложили способ решить эту проблему.
«Вирус не изменяет все белки в клетках, которые он инфицирует, - говорит д-р Тонгкуи. – У нас есть способ контролировать большое количество белков, что позволяет нам находить те, которые остаются неизменными и после инфицирования».
Эти неизмененные белки – свидетельство идентичности исходных целей вируса. Кроме того, ученые также узнают, какие именно процессы вирус изменяет в этих клетках.
Команда д-ра Роан обнаружила, что предпочтительные мишени для ВИЧ в женском репродуктивном тракте имеют некоторые общие черты с мишенями в других тканях. Они принадлежат к классу CD4+ T-клеток, называемых эффекторными клетками памяти, которые «запоминают» предыдущие инфекции и помогают бороться с ними в перспективе.
Тем не менее, клетки женского репродуктивного тракта также продемонстрировали отличительные характеристики в сравнении с клетками крови, в частности, большое количество белка CCR5 на их поверхности. Этот белок служит одним из «входов» ВИЧ в клетки, и его обилие на поверхности Т-клеток в женском репродуктивном тракте, вероятно, объясняет их высокую восприимчивость к инфекции.
Кроме того, ученые установили, что в образцах клеток репродуктивного тракта, видимо, значительно большее разнообразие Т-клеток, чем в образцах крови, восприимчиво к инфекции, помогает ВИЧ «закрепиться» на тканях.
«Мы обнаружили, что после инфицирования Т-клетки в женском репродуктивном тракте имеют повышенное число поверхностных белков, которые, как известно, направляют клетки к лимфатическим узлам. Последние, в свою очередь, содержат многие типы клеток, которые ВИЧ может инфицировать, - говорит д-р Тонгкуи. – Мы считаем, что этот механизм способен помочь ВИЧ выходить из репродуктивного тракта и проникать в лимфатическую систему, способствуя распространению вируса по всему организму женщины».
Команда д-ра Роан обнаружила и иные модификации клеток, «созданные» ВИЧ, которые, похоже, также были направлены на повышение способности вируса сохраняться перед иммунной системой. Инфицированные клетки имели более низкие уровни поверхностных белков, которые обычно помогают им реагировать на патогены. Это подорвало их способность обеспечить надлежащую защиту от «захватчиков», подобных ВИЧ.
Вирус также увеличил выработку клетками белка под названием BIRC5, который защищает клетки от преждевременной смерти. Фактически, ВИЧ не только увеличивал BIRC5, но и, видимо, нацеливался преимущественно на клетки с более высокими «запасами» BIRC5.
«В целом, наше исследование показывает, что женский репродуктивный тракт крайне восприимчив к инфекции и способен к удивительно быстрому распространению ВИЧ, - говорит д-р Роан. – Наши результаты могут помочь объяснить невысокую эффективность перорального PrEP или микробицидов при защите женщин от передачи ВИЧ половым путем».
Ученые могут использовать полученные ими результаты для разработки стратегий, которые могли бы ограничить передачу ВИЧ половым путем. Д-р Роан и ее команда уже установили, что клинически протестированный ингибитор BIRC5 может блокировать способность ВИЧ продлевать жизнь клеткам, инфицированным в лабораторных условиях.
«Мы надеемся, что дополнение современных средств лекарствами, нацеленными на функции Т-клеток в женском репродуктивном тракте, которые делают их особенно восприимчивыми к ВИЧ, улучшат результаты [профилактики] у женщин», - уверена д-р Роан.
