Подписывайтесь на нас

Одна из главных задач Life4me+ — предотвращение новых случаев заражения ВИЧ-инфекцией и другими ИППП, гепатитом C и туберкулезом.

Приложение позволяет установить анонимную связь между врачами и ВИЧ-позитивными людьми, дает возможность организовать своевременный прием ваших медикаментов, получать замаскированные напоминания о них.

Назад
6 июня 2017, 14:29
182

Обзор онлайн-курса по ПрЭП / PrEP — доконтактной профилактике ВИЧ. День 10 из 42.

Обзор онлайн-курса по ПрЭП / PrEP — доконтактной профилактике ВИЧ. День 10 из 42. - изображение 1

Сегодня рассмотрим третью лекцию курса PrEParing «Современные клинические исследования ПрЭП», которую прочитала доцент кафедры практической фармакологии Школы Фармации при Университете Мэриленд (США) Неха Пандит.

В мире исследуются для предэкспозиционной (доконтактной) профилактики ВИЧ три категории препаратов:

  • которые уже одобрены для использования в составе антиретровирусной терапии;
  • новые антиретровирусных препаратов;
  • уже одобренные как другой класс препаратов;

Изучается фармакологическое действие препаратов, способы доставки в организм человека: вагинальные и ректальные кольца, гели, саморастворяющиеся плёнки, импланты с препаратом длительного высвобождения, растворы для ректального душа.

В прошлой лекции инструктор продемонстрировала свойства Трувады — комбинации тенофовира дизопроксила фумарата с эмтрицитабином. Это единственный препарат, который уже одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. Food and Drug Administration, FDA) для ПрЭП. Рассмотрим молекулы, с которыми исследователи связывают будущее ПрЭП.

TAF

Тенофовира дизопроксил фумарат, или TDF — пролекарство для тенофовира, TFV. TDF требуется трансформация, чтобы лекарство начало работать.

 

 

 

 

 

Рисунок 1 — Фармакокинетика TDF и TAF в плазме крови и внутри клетки лимфоцита. Источник: Mills A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2015; 69(4):439-45.

На картинке (рис. 1) видно, как TDF начинает превращаться в тенофовир в плазме крови, а продолжает превращение внутри клетки-лимфоцита. У TAF другая, интересная ситуация. Концентрация в плазме крови TAF, тенофовира алафенамида, ниже чем TDF, но в клетке попадает такое же количество тенофовира.

Получается, что для TAF блокирует ВИЧ и требует меньшей концентрации в плазме крови, а значит меньше будет токсичность для печени и почек. Исследователи хотят использовать эту особенность TAF чтобы разработать препарат для ПрЭП с минимальной токсичностью. Вопрос стоит в распределении веществ в тканях слизистых оболочек. Вспомним из прошлого урока, концентрация лекарства в слизистых оболочках рта, половых органов и прямой кишки надёжно защищает от ВИЧ.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рисунок 2 — Распределение концентрации TDF и TAF тканях слизистых оболочек влагалища, шейки матки и прямой кишки. Источник: CROI 2016 Garrett KL, et al. Abstract 102LB Patterson KB, et al. Sci Transl Med 2011;3:112re4.

TAF быстрее чем TDF достигает высокой концентрации внутри клетки. Но что происходит в слизистых оболочках тканей? Взгляните на график (рис. 2) — концентрация TAF в слизистых влагалища, шейки матки и прямой кишки ниже, чем TDF. Концентрации в прямой кишке специально выделены другим цветом, так как там TDF достигает больших концентраций.

TDF лучше чем TAF достигает высоких концентраций в тканях слизистых оболочек и, вероятно, лучше подходит для ПрЭП, хотя TAF гораздо менее токсичен.

Но исследователи не оставляют надежд на применение TAF как ПрЭП — проходит исследование на двенадцати обезьянах, шесть из которых получают ПрЭП в виде комбинации TAF и эмтрицитабина FTC, а шесть остальных — не получают ПрЭП. Этим обезьянам периодически вводят в прямую кишку раствор с ВИО — вирусом иммунодефицита обезьян.

Результат поражает — ни одной обезьяне на ПрЭП не передался вирус, а шесть особей, которые не получали ПрЭП, стали ВИО-положительными. Исследователи пошли дальше, и перешли к третьей фазе клинического исследования, в которое вовлечены трансгендерные женщины и мужчины, практикующие секс с мужчинами (МСМ).

Маравирок

В прошлом году исследователи опубликовали отчёт по второй фазе клинических испытаний препарата Маравирок для ПрЭП, который испытывался на 406 мужчинах, практикующих секс с мужчинами (МСМ). Уже доступны интересные результаты — у пяти испытуемых обнаружили ВИЧ. Четыре мужчины из этих пяти связывают передачу ВИЧ с тем, что нарушали приём таблеток. Пятый дисциплинированно принимал препараты, но ВИЧ передался. Исследователи сделали дополнительный тест на наличие лекарственной устойчивости у этого испытуемого — лекарственной устойчивости не было.

В другом исследовании исследовали маравирок как ПрЭП на 188 женщинах. Не произошло ни одного случая передачи ВИЧ.

Фармакокинетика маравирока демонстрирует пониженное содержание препарата в тканях слизистых оболочек — возможно, комбинация с другим веществом будет блокировать ВИЧ лучше, так как это происходит в случае тенофовира и эмтрицитабина.

Каботегравир

Исследование каботегравира для ПрЭП проходит по оригинальной методике:

  • сначала испытуемым назначают приём 30 мг каботегравира один раз в день перорально (таблетки) на протяжении четырёх недель;
  • после назначают три инъекции 800 мг каботегравира внутримышечно один раз в 12 недель.

В исследование вовлечены 127 из группы низкого риска. 106 человек получили каботегравир в виде ПрЭП. Передача ВИЧ произошла только у одного испытуемого. После прохождения исследования испытуемым предложили ответить на вопрос — какой метод получения ПрЭП они бы предпочли -в виде ежедневного приёма таблеток или инъекций один раз в 12 недель? 62% испытуемых предпочли бы инъекции, 23% сообщили, что одинаково удобны оба способа ПрЭП.

Дапивирин

Дапивирин — новый препарат в классе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, недавно одобрен для лечения ВИЧ-инфекции. Для ПрЭП предлагается выпуск вагинального кольца, содержащего 25 мг дапивирина. Смена кольца потребуется только один раз в месяц.

Дапивирин достигает необходимой концентрации через 8 часов после вставки кольца во влагалище. Это преимущество перед оральными препаратами для ПрЭП, которые создают необходимую концентрацию в слизистых половых органов через 2-7 дней. К тому же, кольцо формирует очаг высокой концентрации блокирующего ВИЧ вещества в слизистой оболочке влагалища, не подвергая токсичному воздействию внутренние органы.

Два параллельных клинических испытания проходили для исследования дапивирина как ПрЭП. В самое крупное из них вовлечено 2 629 женщин афро-американского происхождения. Половине участниц предложили использовать вагинальные кольца с дапивирином, другой половине назначили вагинальные кольца с плацебо (без дапивирина). В итогах исследования исследователи сообщили о 168 случаях передачи ВИЧ, из которых 71 случаев передачи ВИЧ произошло в группе с дапивирином, а 97 случаев в группе плацебо. Снижение риска передачи ВИЧ в группе, использовавшей вагинальные кольца с дапивирином, составило 27%.

В отчёте исследования описана интересная находка — почти все женщины, у которых ПрЭП был неэффективен, были моложе 21 года. Исследователи предполагают несколько причин различия в возрастных группах:

  • модели полового поведения;
  • частота половых актов;
  • количество половых партнёров;
  • возраст половых партнёров;
  • состав микробиоты влагалища.

Эти факторы изучаются дополнительно.

VRCO1

VRCO1 — препарат нейтрализующих моноклональных антител. Чтобы использовать его для ПрЭП потребуется проходить процедуру внутривенной инфузии один раз в два месяца.

Нейтрализующие моноклональные антитела блокируют связывание белков оболочки ВИЧ, гликопротеинов gp120, со специальными «хемокиновыми» рецепторами CD4-лимфоцитов. В результате вирус теряет способность связаться с клеткой-лимфоцитом и размножение ВИЧ в организме останавливается. Подобные методики используются в исследовании препаратов для лечения рака, диабета, наследственных заболеваний.

Начаты клинические испытания VRCO1 как ПрЭП среди МСМ и женщин. Предполагается, что такой способ ПрЭП будет дороже и рекомендован людям из групп риска, которым противопоказан ежедневный приём таблеток.

EFdA / MK-8591

EFdA / MK-8591 — нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, аналогичный тенофовиру или эмтрицитабину. Новая молекула EFdA / MK-8591 интересна длинным периодом полувыведения препарата. Период полувыведения настолько длинный, что учёные надеются предложить ПрЭП в виде таблетки для приёма один раз в шесть месяцев и даже реже.

На этом обзор потенциальных новых молекул для ПрЭП подошёл к концу. Доктор Неха Пандит ещё раз обратила внимание на клинические испытания способов доставки тенофовира в ранней фазе — вагинальные и ректальные гели, саморастворяющиеся плёнки, импланты с длительным высвобождением и вагинальные кольца. Пока такие методы не внедрены в клиническую практику.

Идея исследований ПрЭП — сделать профилактику безопасной и позволить людям принимать препарат для ПрЭП реже — раз в неделю, раз в месяц или даже раз в полгода.

На этом доктор Неха Пандит завершила рассказ. Ждём вас завтра на лекции «Рекомендации по внедрению ПрЭП в сообщества», которую прочтёт директор программ для среднего медицинского персонала Фонда СПИД Сан-Франциско Пьер-Цедрик Круч.

Если вы ещё не записались на курс PrEParing на платформе Coursera — не поздно это сделать, просто пройдите по ссылке https://www.coursera.org/learn/prep.

Оставайтесь с нами и будьте здоровы!

Поделиться в соцсетях