CROI 2020: Новые подходы к дозированию АРВТ у детей

На завершившейся в минувшую среду Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2020) состоялась специальная сессия, посвященная новым подходам к дозированию антиретровирусных средств у детей. По словам специалистов, представивших доклады в рамках данного мероприятия, свою эффективность и безопасность у новорожденных доказали режимы введения абакавира (8 мг / кг массы тела) дважды в день и удвоенной дозы долутегравира у детей с коинфекцией ВИЧ / ТБ, принимающих рифампицин.

Руководства Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) рекомендуют абакавир в жидкой форме как часть предпочтительного режима первой линии у детей в возрасте от 28 дней и старше, но не существует утвержденной дозы для новорожденных в возрасте до трех месяцев. В недавнем отчете из Великобритании, касающемся анализа эффективности абакавира, назначаемого в дозе от 2 до 8 мг / кг при обычном уходе у детей в возрасте до трех месяцев, проблем с безопасностью установлено не было.

В настоящее время рекомендованными схемами лечения новорожденных с ВИЧ являются:

• зидовудин + ламивудин + ралтегравир,
• зидовудин + ламивудин + невирапин; 
• зидовудин + ламивудин + лопинавир / р. 

Расширение доступности ранней диагностики ВИЧ у детей требует данных для определения дозировки для новорожденных.

У младенцев наблюдается сниженный метаболизм лекарственных средств. Фармакокинетические данные по абакавиру не доступны для детей с нормальной (менее 2,5-4 кг) или низкой массой тела при рождении (до 2,5 кг). При этом женщины, живущие с ВИЧ, подвергаются повышенному риску рождения детей с низкой массой тела.

Д-р Тим Кресси представил результаты дополнительного исследования, посвященного безопасности абакавира и данным фармакокинетики у детей с нормальным и низким весом при рождении (ЮАР), которым был назначен режим АРВТ абакавир + ламивудин + лопинавир / ритонавир. Дети принимали схему в течение первых трех месяцев жизни.

Характеристики младенцев и данные о безопасности собирались специалистами до начала АРВТ и семь раз после назначения лечения. Кровь отбиралась при пяти посещениях.

Учеными были проанализированы данные и характеристики 25 младенцев, большинство из которых (18) имели низкий вес при рождении. Средний гестационный возраст при рождении составлял 36 (27-39) недель при средней массе тела 2,25 (1,36-3,32) кг. Средний возраст на момент начала исследования составлял 6 (1,5-11) недель.

Врач самостоятельно выбирал дозу абакавира. Средняя доза составляла 10 мг / кг два раза в день в диапазоне от 6 до 13 мг / кг.

Соответствующие медианные данные фармакокинетики абакавира для CL / F (мощность дозы, определяющая клиренс) составляли 0,67, 0,79 и 1,03 л / час / кг на 2, 10 и 24 неделе соответственно. Общее количество препарата в крови после введения дозы (AUC) составляло 16,9, 10,7 и 9,8 мг / час / л соответственно. 

Это показывает, что воздействие абакавира было выше в течение первых трех месяцев жизни по сравнению с более взрослыми детьми, но быстро сокращалось по мере развития младенцев.

По итогам исследования д-р Кресси пришел к выводу, что абакавир, в дозе 8 мг / кг массы тела, принимаемый два раза в день, хорошо переносится у детей в возрасте до трех месяцев.

IeDEA: исследование в Южной Африке

Второе исследование также изучало безопасность и эффективность абакавира, на этот раз среди младенцев из девяти южноафриканских когорт сотрудничества IeDEA в Южной Африке.

В него были включены дети в возрасте до трех месяцев, начавшие АРВТ в период с 2006 по 2017 год. Авторы изучили влияние отмены абакавира на подавление вируса через 6 и 12 месяцев в сравнении с теми, кто начал принимать зидовудин-содержащие схемы.

Из 1275 младенцев, начинающих АРВТ, 931 получал абакавир (10% из них были в возрасте до 28 дней) и 344 – зидовудин (почти 50% в возрасте до 28 дней). 

Исходная медиана CD4,% составила 26,9 (19,0-37,0) для тех, кто принимал абакавир, и 33,4 (21,0-49,1) для младенцев на зидовудине. (У маленьких детей процент CD4 используется вместо количества CD4 для оценки прогрессирования ВИЧ, при этом более низкий процент указывает на больший ущерб иммунной системе). Медианная вирусная нагрузка составила 6,0 и 5,0 (log10) соответственно.

Прекращение приема абакавира и подавление вирусной нагрузки через 6 и 12 месяцев статистически не отличались у детей, начинающих АРВТ в возрасте <28 дней и ≥28 дней, или у детей с массой тела <3 и ≥3 кг. 

8% детей прекратили прием абакавира в среднем на 13 месяце. Причины были доступны для 41% и включали перевод в другую клинику, неудачное лечение, дефицит препарата, гиперчувствительность и липодистрофию.

ODYSSEY

Как известно, противотуберкулезный препарат рифампицин снижает эффективность действия долутегравира. У взрослых с коинфекцией ВИЧ / ТБ, получающих АРВТ на основе долутегравира, это взаимодействие можно преодолеть, удвоив дозу долутегравира (50 мг два раза в день вместо однократного приема). Между тем до настоящего момента не было достоверных данных в поддержку указанной стратегии у детей.

Д-р Хилк Ваалевийн (Hylke Waalewijn) представил результаты исследовательской группы ODYSSEY, продемонстрировавшие, что долутегравир (50 мг), назначаемый два раза в день с рифампицином, безопасен и достаточен для преодоления индукционного эффекта у детей с ВИЧ / ТБ в возрасте от 6 до 18 лет.

Авторы провели дополнительное исследование фармакокинетики, чтобы изучить влияние и безопасность рифампицина на концентрацию долутегравира в плазме крови у детей, принимавших с одной стороны двукратную дозу долутегравира с рифампицином, а, с другой, однократную дозу долутегравира без рифампицина.

Анализ безопасности включал изучение данных 31 ребенка в возрасте 12,2 (5,9-17,6) года. Чуть более половины из них были мужчинами и находились под наблюдением в среднем 31 (28-40) неделю. Было зарегистрировано 13 побочных эффектов, которые не были связаны с долутегравиром.

Фармакокинетический анализ включил данные 17 детей. Удвоение дозы долутегравира в сочетании с рифампицином привело к тому, что AUC (средняя концентрация) и Cmax (самая высокая концентрация препарата в крови, измеренная после введения дозы) были сопоставимы с долутегравиром, введенным без рифампицина.

Индуцирующий эффект рифампицина, как и ожидалось, увеличил клиренс долутегравира: CL / F: 1,36 и 2,05 для долутегравира 25 и 50 мг соответственно.

Результаты были сопоставимы для детей младшего и старшего возраста.

В итоге д-р Ваалевийн пришел к выводу, что полученные им данные подтверждают эффективность удвоения дозы долутегравира для детей, одновременно получающих противотуберкулезную терапию рифампицином. 

Он добавил, что включение суб-исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств в педиатрические исследования фазы II / III ускорят получение ключевых данных для своевременного лечения детей.