Обзор онлайн-курса по ПрЭП / PrEP — доконтактной профилактике ВИЧ. День 9 из 42.

Во второй лекции второй недели курса PrEParing лекцию «ПрЭП: Фармакодинамика и фармакокинетика» прочитала доцент кафедры практической фармакологии Школы Фармации при Университете Мэриленд (США) Неха Пандит.

Целью урока станет объяснение основ фармакодинамики тенофовира и эмтрицитабина и механизма предотвращения передачи ВИЧ от человека к человеку. Также лектор расскажет о времени накопления концентрации препарата в тканях слизистых оболочек, достаточном для защиты организма от ВИЧ. В конце лекции доктор Пандит расскажет, какие новые препараты и методы для ПрЭП разрабатывают учёные в мире.

Сначала, говорит Неха, поговорим о механизме действия тенофовира и эмтрицитабина, компонентов препарата Трувада, утверждённого Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. Food and Drug Administration, FDA) для ПрЭП — предэкспозиционной (доконтактной) профилактики ВИЧ-инфекции.

Тенофовира дизопроксила фумарат, сокращённо Тенофовир или TDF, принадлежит к классу нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Эмтрицитабин, FTC, принадлежит к классу нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Молекулы TDF и FTC предотвращают размножение ВИЧ только в активной форме, для этого им требуется проникнуть внутрь клеток-лимфоцитов, где они подвергнутся трансформации, фосфорилированию, с помощью внутренних белков-ферментов клетки. После трансформации молекулы принимают активную форму и мешают образованию ДНК ВИЧ, подавляя образование новых вирусных частиц.

Как это происходит?

Для размножения ВИЧ требуется копировать себя в ДНК человека-хозяина. В вирусе генетическая информация записана в молекуле РНК. Фермент «обратная транскриптаза» играет главную роль в копировании информации с РНК вируса ВИЧ в ДНК, пригодную для встраивания в геном хозяина. Молекулы FTC и TDF подавляют работу фермента обратная транскриптаза и не дают выполнить копирование. В результате копирование останавливается, уже скопированная цепь ДНК обрывается незавершённой, вирус теряет способность обманывать организм человека и образование новых вирусных частиц тормозится.

Доктор Неха Пандит уже рассказывала, единственный в мире утверждённый FDA на май 2017 года препарат для ПрЭП, Трувада, состоит из молекул TDF и FTC. Компоненты Трувады тенофовир и эмтрицитабин сразу попадают в плазму крови после приёма. Для достижения терапевтического эффекта, требуется их попадание в одну из клеток, где происходит копирование ВИЧ, например, лимфоцит. В клетке эмтрицитабин превращается в эмтрицитабин-5-трифосфат, а тенофовир превращается в тенофовир дифосфат. Теперь оба лекарственных вещества получают способность подавлять ВИЧ.

Для того, чтобы антиретровирусный препарат можно было применять для предэкспозиционной (доконтактной) профилактики среди людей без ВИЧ, требуется соблюсти жёсткие требования к свойствам этого препарата. Рассмотрим эти требования ниже.

Переносимость и безопасность

Перенесёмся во времени чуть назад и взглянем на поздние 90-е и начало 2000-х годов. Большинство существовавших в то время препаратов нельзя было принимать долго из-за высокого токсичного эффекта. Теперь, говорит лектор из школы фармации американского университета, появились новые, гораздо более безопасные препараты. Отметим, что в России многие из современных безопасных препаратов недоступны для пациента и зачастую используются устаревшие, токсичные лекарственные средства из далёкого прошлого.

У Трувады хорошие показатели переносимости и безопасности. Исследования показали, что в комбинации тенофовир и эмтрицитабин незначительно влияют на печень и почки, в редких случаях вызывают потерю веса, а также могут вызывать тошноту, рвоту или понос. По сравнению с другими препаратами, частота подобных случаев непереносимости у этих веществ значительно ниже. Люди, принимающие другие препараты, часто жалуются на проблемы со стороны нервной системы, депрессии, галлюцинации, кожные раздражения. Такие реакции на лекарственный препарат побуждают многих бросить курс, не принимать таблетки.

Комбинация TDF+FTC в препарате Трувада лишена таких побочных реакций.

Частота приёма

Вернёмся в США. Появление новых безопасных препаратов, которые переносятся людьми без серьёзных побочных эффектов стало поводом для начала обсуждения в профессиональном сообществе приёма таблеток для людей без ВИЧ в целях профилактики ВИЧ. Требовалось решить ещё одну задачу — поместить терапию в одну таблетку. Ведь ещё десять лет назад людям приходилось пить три, четыре или больше таблетки в день, а на заре антиретровирусной терапии принимать таблетки было необходимо буквально горстями по несколько раз в день. Людям, живущим с ВИЧ, тяжело придерживаться такого режима приёма на протяжении длительного срока. Предлагать же подобный режим приёма токсичных препаратов для людей без ВИЧ было бы немыслимо. Поэтому профессиональные сообщества ожидали от науки новых прорывов.

И такой прорыв случился, когда компания Gilead Sciences представила на рынке препарат Трувада, комбинацию эмтрицитабина и тенофовира. Исследования показали, что для эффективной профилактики ВИЧ достаточно приёма лишь одной таблетки Трувада в сутки.

Период полувыведения

Как учёные поместили антивирусные препараты в одну таблетку и добились терапевтического эффекта при приёме таблетки один раз в день? Они искали способ увеличить период полувыведения — продолжительности времени, когда концентрация препарата в месте его действия сохраняется выше половины необходимой дозы. В начале лекции пояснялось, что тенофовир и эмтрицитабин действуют лишь внутри клетки. Период полувыведения тенофовира составляет 60-150 часов, эмтрицитабина — 39 часов. Трувада принимается один раз в сутки. Это значит, что в организме человека не присходит снижения концентрации более, чем в два раза, концентрация препарата всегда 50% или выше, так как организму потребуется 39 часов чтобы вывести из клеток-лимфоцитов более 50% фосфорилированного активного тенофовира, и как минимум 60 часов чтобы вывести более 50% фосфорилированного активного эмтрицитабина.

Таких показателей удалось достичь благодаря внутриклеточной трансформации препарата. Если бы активную форму люди принимали в форме таблеток сразу, период полувыведения бы составлял 10-17 часов и пришлось бы принимать две или даже три таблетки в сутки.

Так, ПрЭП стала помещаться в одну таблетку, которую можно принимать один раз в сутки.

Формирование лекарственной устойчивости

Ещё одно требование для предэкспозиционной (доконтактной) профилактики — барьер к формированию у вируса лекарственной устойчивости к лекарственному препарату. У комбинации тенофовира и эмтрицитабина идеальные показатели формирования резистентности по сравнению с другими антиретровирусными препаратами. Исследование показало, что Трувада работала без снижения эффективности в организме макак, устойчивых к эмтрицитабину.

Концентрация в слизистых

И последнее требование — достигает ли лекарство высоких концентраций в слизистых тканях. Ведь во время незащищённого полового акта биологическая жидкость ВИЧ-позитивного партнёра контактирует слизистыми оболочками тканей рта, влагалища и прямой кишки партнёра без ВИЧ.

Рисунок 1 — Концентрации тенофовира и эмтрицитабина в слизистых оболочках рта, влагалища, шейки матки, прямой кишки и семенных пузырьков

На графике (рис. 1) видно, что AUC-концентрации тенофовира и эмтрицитабина в тканях различны. AUC-концентрация или площадь под кривой ’концентрация — время’ (AUC) — площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой концентрации препарата в ткани в каждый момент времени и осями координат. Таким образом цифры на графике — сумма концентраций препарата за период в 14 дней. Чем больше было препарата в слизистой органа за 14 дней — тем выше защита от ВИЧ этого органа.

Концентрации препаратов в плазме почти равны, тогда как различия концентраций во влагалище значительны. Эмитрицитабин лучше работает во влагалище и шейке матки у женщин и семенных пузырьках у мужчин. Тенофовир лучше работает в прямой кишке у обоих полов. Теперь понятно, почему для ПрЭП лучше подходит комбинация двух препаратов — они создают надёжную защиту в слизистых оболочках всех уязвимых тканей организма.

В плазме препараты достигают необходимой концентрации после двух дней применения, в красных кровяных тельцах — через семь дней после применения. Поэтому в теории для достижения эффективной концентрации в организме необходимо принимать препарат не менее 7 дней. На практике же рекомендуется начинать приём ПрЭП за один месяц до опасных контактов.

Исследования новых молекул и методик для предэкспозиционной (доконтактной) профилактики ВИЧ продолжаются. Серьёзные надежды исследователи возлагают на тенофовира алафенамид, так как он ещё менее токсичен для печени и почек. Многообещающие исследования проводятся с нейтрализующими антителами. Исследуются методы доставки лекарств в организм:

• вагинальные кольца;
• анальные вставки;
• ректальные гель;
• вагинальные гель;
• саморастворяющиеся плёнки;
• импланты;
• инъекции длительного действия;
• растворы для ректального душа.

Подобные методики и устройства смогут применяться разово или имплантироваться один раз в месяц, полгода или год. Пока они ещё проходят испытания и исследования безопасности. Идея, которую преследуют авторы — позволить человеку избежать необходимости ежедневного приёма таблеток для ПрЭП.

На этом Неха Пандит завершила лекцию. Ждём вас завтра на её лекции «Обзор современных клинических испытаний ПрЭП».

Если вы ещё не записались на курс PrEParing на платформе Coursera — никогда не поздно это сделать, просто пройдите по ссылке https://www.coursera.org/learn/prep.

Оставайтесь с нами и будьте здоровы!