BHIVA и EACS обновили данные о риске COVID-19 для людей с ВИЧ

В минувшую среду, 5 августа, Британская ассоциация по ВИЧ-инфекции (BHIVA) в сотрудничестве с Европейским клиническим обществом по СПИДу (EACS), DAIG, GESIDA и Польским научным обществом по СПИДу представила обновленные данные о рисках новой коронавирусной инфекции COVID-19 для людей, живущих с ВИЧ. Сведения о проходящих в мире исследованиях терапии COVID-19 и вероятности инфицирования ЛЖВ последний раз публиковались организациями в конце мая.

COVID-19 и ВИЧ

С момента начала наблюдений данные о серии случаев COVID-19 у пациентов с ВИЧ были опубликованы в Китае, Испании, Германии, Италии и США. Вместе с тем, к настоящему времени все еще не зафиксировано явных свидетельств в пользу того, что ЛЖВ имеют более высокую частоту заражения новым коронавирусом или иное течение заболевания.

В когортном исследовании из Великобритании, представленном на конференции BHIVA в июле 2020 г., было заявлено о небольшом потенциальном повышении риска смертности среди ЛЖВ после госпитализации с COVID-19, хотя данных о риске развития тяжелой формы заболевания или госпитализации среди указанной когорты представлено не было, как и сведений об антиретровирусной терапии (АРВТ), вирусной нагрузке (ВН) и количестве CD4.

На конференции AIDS 2020 был представлен анализ факторов риска смерти от COVID-19 в Западной Капской провинции. После поправки на другие факторы риска было установлено, что ВИЧ увеличивает риск смерти пациента с COVID-19 в 2,14 раза (95% ДИ 1,70; 2,70), а активный ТБ – в 2,70 раза (95% ДИ 1,91,4,04). Большая распространенность ВИЧ в Африке позволяет исследовать большее количество пациентов, но могут быть и различия в исходных характеристиках по сравнению с популяциями из Западной Европы или Китая в отношении других факторов риска смертности, включая возраст, сопутствующие заболевания, уровень ожирения и социально-экономический статус (два последних не были включены в набор данных).

Наконец, в «Annals of Internal Medicine» испанские исследователи описали заболеваемость COVID-19 и риск госпитализации среди 77 590 ЛЖВ, получающих АРВТ. За 3 месяца у 236 ЛЖВ был диагностирован COVID-19, а 151 из них был госпитализирован. Риск госпитализации при лечении НИОТ на 10 000 человек был самым низким для TDF / FTC (10,5), тогда как другие стратегии НИОТ показали сходные результаты: TAF / FTC - 20,3, ABC / 3TC - 23,4, один или отсутствие НИОТ - 20,0. У принимающих TDF / FTC также была более низкая общая частота инфекций, и никто из них не умер или не был госпитализирован в отделение интенсивной терапии. Примечательно, что у ЛЖВ, остающихся на TDF / FTC сегодня, меньше шансов иметь некоторые сопутствующие заболевания, связанные с худшими исходами COVID-19. Пожилые люди, живущие с ВИЧ, особенно с почечными или сердечно-сосудистыми заболеваниями, все чаще получают либо TAF / FTC, либо просто 3TC в качестве основы НИОТ. Недавно опубликованный дополнительный анализ испанской когорты предполагает, что смешение из-за неизмеренных клинических характеристик не полностью объясняет связь между TDF / FTC и более редкой диагностикой COVID-19 и госпитализацией. Тем не менее, несколько разнородные наблюдения - от потенциально лучшего исхода при применении TDF / FTC до двукратного увеличения риска смертности, связанного с ВИЧ, ясно подчеркивают необходимость дополнительных данных от более крупных когорт.

Текущие данные показывают, что риск тяжелого заболевания COVID-19 увеличивается с возрастом, причем на вероятность также влияют мужской пол и с некоторые хронические заболевания, такие как артериальная гипертензия, ССЗ, хронические заболевания легких, ожирение и диабет. Независимо от того, подвергаются ли ЛЖВ, получающие лечение с нормальным числом CD4 и подавленной ВН, повышенному риску ССЗ или смерти, у многих из них будут другие состояния, повышающие риск COVID-19. Действительно, почти половина ЛЖВ в Европе старше 50 лет, а хронические заболевания, в том числе сердечно-сосудистые и легочные, чаще встречаются у ЛЖВ. В качестве фактора риска респираторных инфекций следует также назвать курение. Вакцинацию против гриппа и пневмококка следует своевременно проводить в соответствии с рекомендациями BHIVA / EACS.

Несмотря на отсутствие доказательств связи между предложенными маркерами ВИЧ и смертностью от COVID-19 в данных Западного Кейпа, эксперты организаций продолжают рекомендовать систематический прием АРВТ, особенно когда речь идет о низком уровне CD4 (< 200 клеток / мкл). Данные о таких ЛЖВ немногочисленны, поскольку до сих пор большинство пациентов с COVID-19 с ВИЧ получали супрессивную АРВТ. Для ЛЖВ с низким числом CD4 (< 200 клеток / мкл) или при снижениеи CD4 во время инфекции COVID-19, также необходимо проводить профилактику оппортунистических инфекций. Это не связано с предотвращением более тяжелого протекания COVID-19, а скорее способствует предупреждению осложнений из-за дополнительных ОИ.

Продолжающаяся дискуссия о риске вертикальной передачи COVID-19 остается противоречивой. Хотя в нескольких отчетах сообщалось о случаях перинатальной передачи, в нескольких других крупных сериях не было обнаружено ни одного случая вертикальной передачи вируса. Беременные женщины с критической формой COVID-19 в основном рожают преждевременно через кесарево сечение. Хотя большинство матерей были выписаны без каких-либо серьезных осложнений, сообщалось о тяжелых случаях материнской заболеваемости в результате COVID-19 и перинатальной смерти. Необходим тщательный мониторинг беременностей, проходящих на фоне COVID-19, и меры по предотвращению неонатальной передачи инфекции.

Лечение COVID-19: антиретровирусные препараты

Любые исследования и публикации, в том числе проводимые в экстренном формате, должны приветствоваться с условием, что их результаты будут распространены еще до обнародования и / или объявлены без обычной экспертной оценки. 

В настоящее время продолжаются дискуссии и изучение противовирусной активности некоторых препаратов против ВИЧ, которые могут оказывать определенное действие на COVID-19. 

Первое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) лопинавир-ритонавира (LPV / r) начиналось в среднем через 13 дней после появления симптомов, но не продемонстрировало никаких преимуществ по сравнению со стандартным лечением у 199 госпитализированных взрослых с тяжелой формой COVID-19. Крупное исследование UK RECOVERY, в котором на сегодняшний день рандомизировано почти 12000 человек, госпитализированных с COVID-19 по различным терапевтическим вариантам, прекратило набор участников в группу LPV / r после обзора, опубликованного Комитетом по мониторингу данных, не выявившего преимуществ LPV / r с точки зрения смертности, потребности в вентиляции легких или продолжительности пребывания на ИВЛ. 

Также нет никаких доказательств в пользу применения других АРВ-препаратов, включая ИП. Структурный анализ не показывает связывания дарунавира (DRV) с протеазой COVID-19. Более того, серия случаев в Италии продемонстрировала, что усиленный DRV не предотвращает инфицирование SARS-CoV-2 у ЛЖВ и не защищает от ухудшения респираторной функции, по крайней мере, в дозе 800 мг в день.

Данные относительно активности тенофовира против SARS CoV-2 противоречивы. Сведения in silico предполагают, что TDF / FTC может связываться с белком SARS CoV-2 Nsp1. Также исследование показало, что TDF и TAF могут ингибировать полимеразу SARS-CoV-2, а одно исследование in vitro подтвердило противовирусную активность TDF / FTC в модели на животных. Вместе с тем два исследования не показали какой-либо активности тенофовира против SARS CoV-2 in vitro, в связи с чем требуются дополнительные данные.

В настоящее время запланировано крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3 в Испании с использованием комбинации доконтактной профилактики ВИЧ (PrEP) TDF / FTC и низких доз гидроксихлорохина (HCQ) в качестве профилактики COVID-19 у медицинских работников. Однако необходимо дождаться результатов клинических испытаний, чтобы пролить свет на полезность этой стратегии.

В настоящее время нет доказательств, оправдывающих отказ ЛЖВ от обычной АРВТ. Кроме того, нет ни одного свидетельства в поддержку не обоснованного контекстом ВИЧ (PrEP) приема АРВТ для профилактики COVID-19.

Было высказано предположение, что ингибиторы CCR5, в частности маравирок (MVC), обладают противовирусными свойствами против SARS-CoV-2. Действительно, паттерн связывания MVC предполагает контакт с протеазой SARS-CoV-2 (Mpro), что может привести к сильному ингибированию и предотвращению инфекции. MVC также связывается с доменами I и II, где расположен участок связывания субстрата, и формирует значительное количество взаимодействий с критически важными остатками SARS-CoV-2 Mpro. Более того, ингибирование CCR5 до «второй волны» экспрессии медиатора воспаления в SARS-CoV-2 может обратить лимфоидное истощение и изменить транспорт воспалительных клеток, увеличив способность контролировать вирус и ослабив повреждение ткани легких.

PRO 140 (леронлимаб) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное против рецептора CCR5. Совсем недавно лабораторные данные, полученные от лиц, получавших леронлимаб при инфекции COVID-19, показали значительное снижение процентного содержания Т-лимфоцитов CD8 к третьему дню, нормализацию соотношений CD4 / CD8 и устранение выработки цитокинов, включая снижение уровня IL-6, коррелирующего с клиническими проявлениями. Текущие данные свидетельствуют о тенденции к восстановлению иммунной функции к 7-му дню.

Лечение COVID-19: иные подходы

Серия случаев применения гидроксихлорохина (HCQ) с азитромицином или без него не смогла продемонстрировать явного клинического преимущества, несмотря на ингибирование in vitro SARS-CoV-2, вероятно, из-за методологических проблем. 

Лишь одно небольшое клиническое исследование продемонстрировало тенденцию к сокращению срока до выздоровления пациентов и кратковременного улучшения состояния при приеме гидроксихлорохина. Однако другие данные не показали никаких преимуществ с точки зрения клиренса вируса, клинических или радиологических конечных точек. 

Недавно опубликованный ретроспективный анализ данных пациентов, госпитализированных с подтвержденной инфекцией SARS CoV-2 в медицинские центры Управления здравоохранения ветеранов США, не обнаружил доказательств того, что использование HCQ с азитромицином или без него, снизил риск искусственной вентиляции легких и даже обнаружил связь с повышенной общей смертностью у пациентов, получавших только HCQ. Впоследствии два дополнительных обсервационных исследования не показали влияния HCQ, азитромицина или обоих на внутрибольничную смертность и / или частоту интубации. 

Наконец, исследование Recovery прекратило набор в группу HCQ из-за «отсутствия доказательств пользы» на основании данных 28-дневной смертности (25,7% и 23,5% в группах HCQ и стандарта медпомощи). Помимо недостаточной эффективности, исследование также выявило важные проблемы безопасности, включая сердечную аритмию и метгемоглобинемию при приеме HCQ или хлорохина. 

Первым успешно лицензированным препаратом для лечения COVID-19 стал ремдесивир, первоначально разработанный для лечения лихорадки Эбола и обладающий широкой противовирусной активностью in vitro против SARS-CoV-2. Уже первые случаи в программе расширенного доступа использования ремдесивира среди пациентов с COVID-19 показали потенциальную клиническую пользу. Вместе с тем, первое рандомизированное контролируемое исследование в Китае продемонстрировало, что ремдесивир не был связан со статистически значимыми клиническими преимуществами у взрослых с тяжелой формой COVID-19. Исследование было преждевременно остановлено из-за малого числа пациентов. Однако позднее были представлены данные о ремдесивире из Адаптивного исследования лечения COVID-19 (ACTT), в котором были проанализированы сведения о 1, 063 госпитализированных пациентах с COVID-19 и поражением легких. Люди в группе ремдесивира выздоравливали быстрее, чем пациенты, получавшие плацебо (11 и 15 дней соответственно). Результаты также свидетельствуют о повышении выживаемости с показателем смертности 8,0% в группе, получавшей ремдесивир, по сравнению с 11,6% в группе плацебо (p = 0,059). 

Между тем, исследование SIMPLE показало, что пятидневная продолжительность приема ремдесивира приводит к «аналогичному улучшению клинического статуса», как и 10-дневный курс лечения, оцениваемый в исследовании NIAID и других продолжающихся наблюдениях. Была добавлена ​​фаза расширения исследования SIMPLE, в которой примут участие еще 5600 пациентов, включая госпитализированных на ИВЛ.

Еще одним исследуемым агентом для лечения COVID-19 является фамотидин. После получения первых данных о более низкой смертности среди госпитализированных пациентов с COVID-19, принимающих фамотидин, небольшое исследование представило качественное изменение результатов у не госпитализированных пациентов с COVID-19, которые начинали прием фамотидина. Данные ретроспективных диаграмм пациентов, госпитализированных с COVID-19 в Нью-Йорке, показали, что применение фамотидина было связано со снижением риска клинического ухудшения, ведущего к интубации или смерти. В настоящее время проводится РКИ, призванное определить, может ли фамотидин улучшить клинические исходы у госпитализированных пациентов с COVID-19.

Недавние наблюдения показали, что ивермектин успешно применялся in vitro для лечения SARS-CoV-2 в инфицированных клетках. Однако было замечено, что лабораторные результаты, показывающие эффективность ивермектина, при уровнях дозировки, намного превышающих те, которые одобрены FDA для лечения паразитарных заболеваний у людей, недостаточны для того, чтобы доказать, что он продемонстрирует клиническую пользу у пациентов с COVID-19. Специалисты предостерегают от использования результатов in vitro в качестве доказательства потенциальной эффективности и подчеркивают, что перед тестированием ивермектина на COVID-19 необходимы комплексная проверка и нормативный обзор. 

Наконец, на конференции AIDS 2020 были представлены первые данные метаанализа исследований, проведенных в Иране, по изучению терапевтических эффектов противовирусных препаратов прямого действия против гепатита С софосбувир и даклатасвир, позволив предположить потенциальную пользу от их применения. Не все включенные в анализ данные были получены из РКИ, а общее число пролеченных пациентов было небольшим. В настоящее время ведутся более крупные исследования.

COVID-19: сбор данных и ресурсы

Для онлайн отслеживания данных о проходящих в мире исследованиях препаратов против COVID-19 был создан специальный веб-портал covid19-druginteractions.org. EACS и BHIVA оказывают ему финансовую поддержку.

Попимо него крайне полезными данными о случаях COVID-19 располагают еще два ресурса:

• Фонд NEAT ID, который разработал «информационную панель» для мониторинга количества случаев COVID-19, госпитализаций и смертности среди людей, живущих с ВИЧ: данные доступны для просмотра по ссылке www.NEAT-ID.org
• Немецкое общество по инфекционным заболеваниям (DGI) и ESCMID Task Force по инфекционным заболеваниям (EITaF) – открытый реестр, основанный на анонимных анкетах – Lean European Open Survey по распространению вируса SARS-CoV-2 (LEOSS). 

Больше сведений о препаратах против ВИЧ и их применении против коронавируса Вы также можете узнать на специально созданных тематических порталах «Coronavirus & HIV в вопросах и ответах» для людей, живущих с ВИЧ, и «Специализированная клиническая информация о коронавирусе COVID-19» для специалистов.