RECOVERY: гидроксихлорохин не подтвердил эффективности при лечении COVID-19

В минувшую пятницу, 5 июня, руководители большого рандомизированного исследования RECOVERY объявили, что гидроксихлорохин (HCQ) больше не будет использоваться в качестве средства для лечения COVID-19 ввиду отсутствия клинических преимуществ.

Как следует из данных RECOVERY, сотни людей умерли как в группе HCQ, так и в группе сравнения, не получавшей препарат – и все же исследование было закрыто лишь по причине запроса данных о безопасности от британского Агентства по регулированию обращения лекарственных средств и изделий медицинского назначения (MHRA).

В исследовании RECOVERY приняли участие более 11 000 человек. Оно должно было установить предварительные данные эффективности экспериментального лечения. Вместо того, объявленные вчера результаты требуют дополнительного анализа иных экспериментальных средств, а также немедленного использования тех лекарств, эффективность которых доказана.

В пресс-релизе говорится, что люди, получавшие HCQ, не чувствовали себя лучше, чем люди, которым не давали никаких дополнительных средств (стандарт медицинской помощи). На самом деле, это не означало, что HCQ совершенно не имеет никакого эффекта. Похоже, как свидетельствуют данные, людям, принимавшим HCQ, напротив, становилось хуже. В связи с этим вызывает тревогу, что анализ безопасности был проведен только по запросу MHRA.

Что касается основной конечной точки исследования – числа людей, которые выжили через 28 дней – то примерно 25,7% из 1542 человек, получивших HCQ, умерли по сравнению с 23,5% из 3132 человек, которые не получали никакого лечения. Для такого исследования это явный сигнал об отсутствии активной пользы от экспериментального лечения, которое должно было быть обнаружено намного раньше. По словам специалистов, также не было установлено никакой пользы и от других мер, применяемых наряду с HCQ – изменением продолжительности пребывания в больнице и иными клиническими факторами.

Сколько летальных исходов должно было произойти прежде чем исследователи решились бы самостоятельно прекратить работу? По представленным данным почти 400 человек умерло в HCQ группе и более 700 человек в контрольной группе.

Многие исследователи не удивлены отсутствием эффекта от HCQ – однако удивляет время, затраченное на то, чтобы услышать этот результат. За последние несколько недель были опубликованы и другие исследования, показывающие, что HCQ вряд ли поможет при SARS-CoV-2.

Одно из них – большое исследование, опубликованное в Lancet, – сообщило, что HCQ оказался неэффективен. Это побудило специалистов RECOVERY по-иному взглянуть на свои собственные результаты. Однако они заявили, что работа должна продолжаться без изменений.

Любой прочитавший это заявление от 22 мая 2020 года, вероятно, думает, что результаты, уже демонстрируют тенденцию к получению выгоды от HCQ. Это явялется поводом к продолжению работы и риску до момента, пока исследование не достигнет статистически значимого заключения.

Вместо этого ничего подобного там нет. Важно то, что три недели назад исследование RECOVERY настаивало на том, что его данные поддерживают продолжение использования HCQ.

Сегодняшние результаты, демонстрирующие отсутствие эффекта от применения средства, важны по ряду причин.

Во-первых, исследование RECOVERY продолжается с рядом иных единичных групп терапии, часть из которых имеют даже меньше доказательств эффективности, чем HCQ. Они включают монотерапию с использованием препарата от ВИЧ лопинавир / ритонавир (LPV / r). Еще в марте было опубликовано раннее рандомизированное исследование, не показавшее пользы LPV / r. Чтобы продолжить использовать этот препарат, в ходе RECOVERY должны были быть показаны значительные преимущества продукта. В исследовании надлежит искать не предельные небольшие выгоды, а четкие сигналы того, что экспериментальные препараты значительно лучше, чем стандарт оказания медицинской помощи.

RECOVERY также изучает действие антибиотика азитромицина (AZM). В некоторых предыдущих исследованиях утверждалось, что существует выгода от использования HCQ совместно с AZM. Однако это не позволяет утверждать, что монотерапия AZM будет успешной. DSMB в исследовании RECOVERY, считает ряд специалистов, должен анализировать каждую смерть с проекцией на потенциальную эффективность или необходимость приостановки исследования.

Во-вторых, статистические планы и временные рамки для анализа ранних результатов должны быть частью протокола исследования RECOVERY, как и для других крупных исследований. Протокол должен публиковать критерии запуска / остановки и используемые пороговые значения. Для исследования недостаточно сообщать, как это делается сегодня, что результаты будут рассматриваться каждые две недели. Если это верный подход, то почему у MHRA возникли вопросы?

В-третьих, нам нужно помнить контекст COVID-19. Большое количество пациентов, подвергшихся госпитализации, дали согласие на прием экспериментальных средств, которые имеют шансы на эффективность. К тому же, присоединившись к RECOVERY, люди по умолчанию отказались от других исследований, которых только в Великобритании больше 20.

Наконец, 26 мая, всем участникам RECOVERY должны были начать выдавать ремдесивир. Основываясь на опубликованных ранее результатах большого рандомизированного исследования ACTT, показывающих, что ремдесивир эффективен, MHRA объявило о программе обеспечения широкой доступности средства. Следует отметить, что в выводах ACTT подчеркивается важность использования комбинированного лечения с более чем одним исследуемым препаратом. Вместе с тем исследователи RECOVERY не сделали никаких заявлений о применении комбинированной терапии.

Этический принцип, установленный в ходе исследований ВИЧ, заключается в том, что ни один из его участников не должен получать помощь меньше текущего медицинского стандарта. Когда меняется стандарт оказания медицинской помощи, исследование также должно быстро меняться, чтобы не нарушать указанный принцип.

Исследователи RECOVERY утверждают, что предварительные сигналы [эффективности] помогут им быстро понять, когда нужно приостановить работу. Но, если бы это было действительно так, то им не поступил бы запрос от MHRC относительно HQC. Исследователи и независимая комиссия по мониторингу данных и безопасности (DSMB) в рамках исследования сами должны были это сделать. 

Тот факт, что RECOVERY не остановил изучение HCQ и не объявил о планах рассмотрения других текущих групп, является проблемой для всего исследования, особенно для участников, которые доверились этим исследователям.

В пресс-релизе делается вывод: «Эти данные убедительно исключают какую-либо значимую пользу от гидроксихлорохина у пациентов, госпитализированных с COVID-19». Но если это действительно так, то чуть меньше убедительных данных уже должно было быть достаточно, чтобы остановить это исследование значительно раньше и дать участникам возможность использовать другие препараты, имеющие больший потенциал.