Долутегравир не влияет на изменение веса молодых матерей с ВИЧ

Как установили данные двух исследований, проведенных в странах южной и тропической Африки, женщины с ВИЧ в течение года после родов значительно чаще набирали в весе, если принимали долутегравир, а не эфавиренз. Однако ни один из анализов не показал, что женщины, принимавшие долутегравир, набирали больший вес, чем молодые матери без ВИЧ того же возраста. Это заставило ученых предположить, что прием эфавиренза может быть, напротив, связан с ограничением прибавки в весе.

Третье исследование, проведенное в Южной Африке, показало, что люди, принимающие эфавиренз и имеющие генетическую предрасположенность к медленному метаболизму препарата, набирали меньший вес, чем те, у кого эфавиренз выводился быстрее, или люди, принимавшие долутегравир.

Прибавка в весе после беременности, особенно когда этот вес не теряется в последующие месяцы или годы, связана с повышенным риском долгосрочных кардиометаболических изменений, таких как повышенный уровень глюкозы, диабет 2 типа и повышенный уровень липидов.

Антиретровирусное лечение также связано с увеличением веса, особенно у ранее не принимаших терапии, женщин и чернокожих. Кроме того, более низкий уровень CD4 и повышенная вирусная нагрузка связаны с увеличением веса, как и лечение долутегравиром или тенофовир алофенамидом (TAF).

Связано ли антиретровирусное лечение в пренатальный и постнатальный период с увеличением массы тела у женщин с ВИЧ? На Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям 2020 года были представлены данные сразу двух исследований, изучавших этот вопрос.

В обсервационном когортном исследовании Tshilo Dikotla в Ботсване были отобраны 122 ВИЧ-отрицательные беременные женщины и ВИЧ-положительные, получавшие антиретровирусное лечение долутегравиром / TDF / эмтрицитабином (170) или эфавирензом / TDF / эмтрицитабином (114). Все участницы наблюдались в течение 18 месяцев после родов.

ВИЧ-отрицательные женщины были значительно моложе, имели меньше случаев беременности и больше шансов продолжить образование после окончания средней школы. Они также набирали больший вес во втором и третьем триместрах беременности и при грудном вскармливании в среднем в течение 35 недель (по сравнении с 19 неделями в группе DTG и 22 неделями в группе EFV).

Несмотря на разницу в возрасте и более высокое среднее число предыдущих беременностей в группах, не принимавших эфавиренз, индекс массы тела через 4 недели после родов был одинаковым во всех трех группах (24,5-25,3 кг / м2).

После 18 месяцев наблюдения женщины, принимавшие долутегравир, были на 5 кг тяжелее участниц, принимавших эфавиренз (р <0,01) после поправки на смешанные факторы. Женщины на долутегравире имели такой же вес, что и ВИЧ-отрицательные.

Участницы, принимавшие эфавиренз, чаще пили препарат во время зачатия (86% против 35%, р <0,01), что говорило о большей продолжительности воздействия медикамента.

Второе исследование, DOLPHIN-2, проведенное в Южной Африке и Уганде, показало, что женщины с ВИЧ, начавшие лечение на основе долутегравира во время беременности, набрали больше веса после родов, чем те, кто принимал АРВТ на основе эфавиренза.

В ходе DOLPHIN-2 женщин включили в группы ранее не получавших АРВТ (28 неделя беременности) и принимавших либо долутегравир плюс два НИОТ, либо эфавиренз плюс два НИОТ. Исследование проволилось для сравнения эффективности и безопасности двух схем при начале лечения в третьем триместре беременности. Ученые проводили оценку изменений в весе между 6 и 72 неделей после родов, с данными 232 женщин со средним периодом наблюдения 60 месяцев.

Средний базовый вес составлял 73 кг, а средний индекс массы тела – 30 кг / м2. В то время как вес в последующий период немного сократился у женщин Уганды (-0,8 кг), в Южной Африке он возрос на 2,3 кг. Женщины, подвергшиеся воздействию долутегравира, весили в среднем на 4,35 кг больше в конце периода наблюдения по сравнению с группой, получавшей эфавиренз.

Генетические различия в метаболизме эфавиренза и их влияние на увеличение массы тела

С чем же связано описанное различие АРВТ на основе эфавиренза и долутегравира? По большей части внимание в вопросе увеличения веса, связанного с антиретровирусным лечением, было сосредоточено на ингибиторе интегразы долутегравир, однако исследование ADVANCE показало, что генетические различия в способе метаболизма эфавиренза также способны объяснить разный прирост веса.

Приблизительно каждый пятый человек африканского происхождения имеет генетическую склонность к медленному метаболизму эфавиренза, что приводит к повышению концентрации лекарственного средства и более заметным побочным эффектам препарата. Медленные метаболизаторы могут быть идентифицированы генотипированием CYP2B6.

В то время как исследование ADVANCE сравнивало три режима, суб-исследование CYP2B6 было ограничено участниками в двух группах, в состав которых входил тенофовир дизопроксилфумарат (TDF). Специалисты сравнили данные 171 человека, которые получали эфавиренз / TDF / эмтрицитабин и согласились на генотипирование, и 351 человека, принимавшего долутегравир / TDF / эмтрицитабин.

Все участники были чернокожими, популяция исследования эфавиренза составляла 57% женщин и имела средний индекс массы тела 23,7 кг / м2. В группе долутегравира 59% участников составляли женщины, а медианный индекс массы тела составлял 22,9 кг / м2.

Генотипирование показало, что 46 человек в группе эфавиренза были медленными метаболизаторами, 74 – промежуточными и 51 – интенсивными.

Медленные метаболизаторы - люди, которые постоянно имеют более высокие уровни эфавиренза – не набирали вес в течение 48-недельного периода наблюдения. Напротив, интенсивные метаболизаторы испытали прибавку в весе примерно в 5% к 48 неделе.

Прибавка в весе у интенсивных метаболизаторов соответствовала данному показателю  у людей, получавших долутегравир. Между тем она была значительно ниже у промежуточных и медленных метаболизаторов эфавиренза (р = 0,002 и р <0,001 соответственно). 

Женщины, имевшие медленный метаболизм эфавиренза, набирали значительно меньше жира в конечностях спустя 48 недель, чем другие реципиенты эфавиренза (р = 0,012 и р = 0,008). Линейный регрессионный анализ подтвердил связь между типом метаболизатора эфавиренза (генотип CYP2B6) и увеличением веса, а также показал, что рост массы тела был связан с более высокой исходной вирусной нагрузкой и пониженным исходным количеством клеток CD4.

Хотя генотип CYP2B6 и был связан с различиями в уровнях усвоения эфавиренза, между группами метаболизаторов не было установлено различий в скорости подавления ВИЧ. Концентрации лекарств не измерялись.

Специалисты предполагают, что необходимы дальнейшие исследования влияния эфавиренза на формирование липидов посредством митохондриальной токсичности (известно, что препарат вызывает митохондриальную токсичность в клетках печени, что приводит к нарушениям в липидном обмене).