Итоги конференции CROI2019: коротко о главном
Подведем итоги прошедшей в Сиэтле (США) конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI-2019).
Как можно было предположить, открытием стал доклад о том, как США планирует остановить эпидемию ВИЧ к 2030 году. Это заявление еще в феврале сделал Дональд Трамп.
В Сиэтле же представили план в деталях – для того, чтобы остановить ВИЧ в США, власти собираются сократить число новых случаев ВИЧ на 75% в течение 5 лет и на 90% – в течение 10 лет. Это будет возможно с помощью внедрения и расширения программ профилактики, диагностики, лечения и ухода в «горячих точках» страны. Для этого впервые в истории США объединятся все институты здравоохранения, работающие в области ВИЧ.
«Больше никаких оправданий. У нас есть все инструменты, чтобы положить конец пандемии ВИЧ/СПИДа», – заявили на конференции.
Лондонский пациент
Сенсацией конференции стало заявление об очередном случае «излечения» ВИЧ. Многие СМИ говорили именно про «излечение», хотя исследователи на конференции избегали этого слова. Они говорили, что у пациента наблюдается ремиссия ВИЧ (в крови не обнаруживается вирус) в течение 18 месяцев, после того как он прекратил принимать антиретровирусную терапию. Прекращение терапии обусловлено тем, что до этого пациенту была сделана пересадка костного мозга. Донором выступал человек в геноме которого присутствует редкая мутация, которая лишает возможности вирус взаимодействовать с клетками CD4. Мутация делает человека фактически не невосприимчивым к определенным формам ВИЧ.
Подобная операция была уже сделана 12 лет назад Тимоти Рэю Брауну в Берлине, позволив ему стать «берлинским пациентом». У него до сих пор не обнаруживается ВИЧ в крови. С тех пор исследователи несколько раз пытались повторить эту операцию и достичь ремиссии ВИЧ. 2 года назад также на этой конференции были озвучены результаты по «бостонским пациентам». У них ремиссия ВИЧ наблюдалась более девяти месяцев, но после 288 дня ВИЧ снова появился в крови, и пациентам вновь была назначена терапия.
Вспоминая, каким сложным и близким к смерти был процесс приживления костного мозга после трансплантации у Тимоти, ученые тогда не видели возможности применения подобной технологии для ВИЧ-положительных людей. Тем более, многие случаи, также провалившиеся в попытках повторить ремиссию ВИЧ у других пациентов, многократно снижали эту возможность. Но «лондонский пациент» дал огромную надежду. Во-первых, ремиссия ВИЧ возможна после пересадки костного мозга с мутированным геном у пациентов не только с раком крови, как это было в Берлине, но и рака лимфоидной ткани, – лимфомой Ходжкина, – в случае Лондона. А, во-вторых, «лондонский пациент» перенес эту процедуру без серьезных осложнений и «зависаний» между жизнью и смертью.
Параллельно с этим случаем, исследователи обнародовали данные пациента из Дюссельдорфа, также перенесшего трансплантацию костного мозга, которая была ему необходима из-за диагностированного ранее рака крови. Донор имел ту же редкую мутацию, что и в случаях пациентов из Берлина и Лондона. Несмотря на то, что ученые всего 3 месяца наблюдают у него ремиссию ВИЧ, и пока рано говорить о третьем случае долгосрочной ремиссии, биопсия тканей, взятых из лимфатических узлов и кишечника, не показывает никаких признаков инфекции.
Оба новых случая подтверждают действенность механизма лечения ВИЧ путем пересадки костного мозга с мутированным геном. И даже несмотря на то, что пациенты все равно остаются уязвимыми к другой форме ВИЧ с тропностью X4, результаты исследований дают дальнейший толчок для ученых в разработке новых подходов к лечению и излечению ВИЧ.
Инфекции, передающиеся половым путем
Другая тема, которая была широко освещена и затронута на конференции –распространение бактериальных инфекций, передающихся половым путем (ИППП). Более двадцати лет назад, в середине 1990-х, в период прихода антиретровирусной терапии, исследователи наблюдали всплеск ИППП, так называемую «первую» волну роста бактериальных инфекций. В настоящее время, с приходом доконтактной профилактики (ДКП), ученые также фиксируют рост незащищённых половых контактов и, наряду с ними, «вторую» волну роста ИППП.
Главное беспокойство специалистов вызывает рост резистентных штаммов гонореи и хламидиоза. Это связанно с повсеместным и зачастую неквалифицированным использованием антибиотиков. Во многих странах мира пациенты занимаются самолечением и способны купить антибиотики, даже не имея рецепта врача. Сами врачи, экономя на диагностике, не проводят всех необходимых тестов, например, генно-типирование, и не контролируют исход лечения по окончании курса антибактериальной терапии.
Решением проблемы может стать разработка вакцины. На сегодняшний день у специалистов уже есть данные исследования вакцины Bexsero MenB от менингококковой инфекции, также в 33% случаев эффективно борющейся против гонореи. Безусловно, полученные учеными результаты сложно назвать оптимальными, и в данном направлении специалистам предстоит сделать еще немало.
Как отмечают эксперты, опасно замалчивать проблему роста ИППП на фоне снижения случаев ВИЧ. Необходимы комплексные меры противодействия бактериальным инфекциям, в том числе расширение доступа к диагностике на ИППП и вывод на рынок индивидуальных экспресс-тестов.
Ежемесячные инъекции и никаких таблеток
Одним из наиболее важных событий конференции стало представление и дальнейшее обсуждение результатов двух исследований – ATLAS и FLAIR. Оба они включали в себя применение пролонгированных форм каботегравира и рилпивирина раз в месяц при лечении ВИЧ. Исследование ATLAS было направлено на пациентов, которые уже принимали стандартную антиретровирусную терапию и были переключены на пролонгированную, а исследование FLAIR – на наивных пациентов, ранее не получавших лечения. В обоих исследованиях действие пролонгированных препаратов раз в 4 недели было сопоставимо по эффективности со стандартной ежедневной терапией.
Частота нежелательных эффектов была аналогична другим исследованиям, однако реакции в месте инъекции во время исследований наблюдали более 20% участников. Тем не менее в большинстве случаев раздражение проходило уже в течение нескольких дней. Единичные пациенты отказались от терапии в связи с побочными эффектами.
Стоит заметить, что пациентам делалось два укола по 2 мл каждого препарата раз в 28 дней (плюс-минус 7 дней). Ввиду значительного объема препарата, растворы участникам вводились медленно: на обе инъекции уходило около 30 минут.
На конференции обсуждалось, насколько это в дальнейшем будет удобно для пациентов и врачей. С одной стороны, частота визитов к врачу, как и их средняя продолжительность, увеличатся, но, с другой, не будет необходимости задумываться о приверженности терапии. Сами пациенты, принимавшие участие в исследованиях, в большинстве случаев заявили, что, несмотря на все существующие минусы, предпочтут стандартной ежедневной терапии инъекции раз в месяц.
Врачи частных практик выразили иную обеспокоенность, заключающуюся в необходимости перевозки и хранения препарата. Пролонгированная форма рилпивирина нуждается в перевозке в режиме «холодовой цепи» и хранится в холодильнике при температуре 8°С. Кроме того, и сама упаковка обеих инъекций занимает довольно много места. Все это может ограничить использование препарата, например, только в крупных клиниках.
Еще один фактор, с которым могут столкнуться как врачи, так и пациенты – это высокий риск развития резистентности. Как показало исследование, где эта комбинация проходит апробацию в качестве доконтактной профилактики, после прекращения инъекций каботегравир сохраняется до года в малых количествах в крови мужчин и более года у женщин. Если за это время произойдет заражение ВИЧ-инфекцией, вирус, используя малые концентрации каботегравира, достаточно быстро сможет мутировать и стать резистентным к данному препарату.
Тем не менее, по завершении плодотворных дискуссий специалисты пришли к выводу, что несмотря на все возможные минусы пролонгированная терапия имеет огромное будущее. Существует необходимость дальнейшего усовершенствования форм самих препаратов, чтобы сделать их более компактными и устойчивыми к комнатной температуре, а также следует сохранять бдительность в отношении вероятных вспышек резистентности.
Новые препараты: исследования
В дополнение к пролонгированным формам на конференции был представлен и еще один перспективный кандидат – вещество под кодовым названием GS-6207. Это принципиально новое соединение, которое отличается от всех остальных тем, что блокирует созревание капсида ВИЧ. Как показывают предварительные данные, препарат характеризуется мощной противовирусной активностью и хорошей переносимостью. Устойчивая дозировка GS-6207 поддерживается в организме не менее 3 месяцев, что делает его подходящим кандидатом для инъекционной терапии с пролонгированным высвобождением.
Другой агент, также блокирующий процесс созревания ВИЧ, под длинным кодовым названием GSK2838232, согласно представленным на конференции данным, продемонстрировал кратковременную переносимость и противовирусную активность с наилучшим результатом в максимальной дозировке. Таким образом он прошел на следующую фазу клинических исследований.
Препарат MK-8591, напротив, показал высокую эффективность при низких дозировках – 0.5 мг. Результаты исследования показали, что для достижения клинически значимого эффекта дозировка МК-8591 может быть минимум в 4 раза ниже, чем любой другой препарат из данного класса. Таким образом он может стать следующим кандидатом на роль средства для терапии с пролонгированным высвобождением. Как заявляет разработчик, препарат пройдет апробацию в качестве подкожного имплантата длительного действия.
На конференции были представлены последние данные по эффективности и безопасности и еще одного перспективного кандидата – фостемсавира. Фостемсавир — первое в своем классе пролекарство, блокирующее процесс «прикрепления» ВИЧ к иммунным клеткам CD4. Как показали результаты наблюдений, фостемсавир продемонстрировал высокую безопасность, сопоставимую со стандартным лечением. При этом в группе с фостемсавиром было зафиксировано меньше побочных явлений, особенно тех, что приводят к прекращению приема терапии. В настоящее время препарат проходит заключительную стадию клинических исследований среди взрослых пациентов с ограниченными терапевтическими возможностями из-за резистентности, проблем переносимости или противопоказаний.
Полноценной альтернативой или дополнением стандартной АРВТ уже в ближайшем будущем может стать иммунотерапия. Таковы выводы специалистов, представивших в Сиэтле последние данные по доклиническим и клиническим испытаниям. Обнаруженные учеными широко нейтрализующие ВИЧ-специфические антитела (bNab) не только препятствуют проникновению вируса в организм, но также способны очистить его от инфицированных клеток (скрытые резервуары) и значительно повысить иммунитет к ВИЧ-инфекции.
В настоящий момент сразу несколько антител проходят стадию клинических исследований. Не все они демонстрируют схожую эффективность, однако уже сейчас ясно, что перспективным направлением будет использование комбинаций bNabs. Например, такой подход обещает быть полезным, если у носителя вируса появилась резистентность к одному из антител.
Все эти важные анонсы, озвученные на конференции, подводят нас к мысли о том, что врачи как никогда близко подошли к процессу максимально эффективного лечения вируса, а, возможно, и приблизились к его окончательной разгадке.