Учёные выявили механизм истощения Т-клеток, который снижает эффективность противораковой терапии
Исследователи изучили причины потери эффективности Т-клеток — ключевого звена иммунной системы, которое отвечает за распознавание и уничтожение опухолей. Эксперты оценили, как длительное воздействие неблагоприятных факторов влияет на их состояние, и обнаружили механизм глубокого молекулярного перепрограммирования, который ранее списывали на обычное «истощение». Результаты работы опубликованы в журнале Nature.
Исследование
Учёные установили, что метаболический стресс в митохондриях запускает сбой в работе клетки. В результате в её ядро проникает гем — соединение, которое ранее рассматривалось лишь как побочный продукт обмена веществ.
Оказавшись в ядре, гем воздействует на белок Bach2, снижая его устойчивость. Это активирует Blimp1, который отвечает за переход иммунных клеток в состояние истощения. Нарушение баланса между этими белками заставляет Т-клетки оставаться в нерабочем состоянии и лишает их способности к долгосрочному самообновлению.
Также были определены конкретные элементы, которые участвовали в этом процессе: белок CBLB запускает изменения в митохондриях, а PGRMC2 обеспечивает доставку гема в ядро. Так был описан ранее неизвестный путь, который превращает внутренний стресс клетки в устойчивые изменения в работе её генов.
Учёные также нашли способ воздействия на этот механизм. Оказалось, что при производстве препаратов для иммунотерапии (CAR-T-клеток) добавление микродоз бортезомиба позволяет блокировать сигнал об истощении. Это приводит к ряду положительных изменений:
- клетки сохраняют высокую функциональность и устойчивость к нагрузкам;
- продлевается период их способности атаковать опухоль.
Анализ данных участников исследования с острым лейкозом подтвердил гипотезу: высокая активность сигналов истощения в иммунных клетках напрямую коррелировала с более тяжёлым течением болезни.
Вывод
Полученные данные открывают новые перспективы для повышения эффективности CAR-T-терапии. Кроме того, понимание механизмов истощения Т-клеток критически важно для лечения хронических инфекций, таких как ВИЧ, при которых клетки также подвергаются длительному стрессу. Обнаруженный учёными способ управления состоянием Т-лимфоцитов позволяет разработать методы для восстановления их активности и способности к долгосрочному иммунному ответу.
Ранее опубликованное исследование показало, что белковый каркас HCW9206 позволяет CAR-T-лимфоцитам дольше сохранять свою активность за счёт увеличения доли долгоживущих Т-клеток памяти. Это значительно повышает эффективность борьбы с раком и ВИЧ по сравнению со стандартными методами терапии.