Тенофовир может получить пролонгированные формы
Несмотря на достижения в разработке высокоэффективной антиретровирусной терапии (АРВТ), лечение ВИЧ-инфекции все еще требует от пациентов непременного соблюдения ежедневного режима приема лекарств. Снижение частоты приема доз АРВТ способно повысить потенциал лечения за счет улучшения приверженности терапии. Между тем гидрофильная природа нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) выступает естественным барьером для использования их в качестве препаратов длительного действия. Учитывая это, исследователи предложили модифицировать препарат тенофовир (TFV) до получения двух различных липофильных пролекарств – M1TFV и M2TFV, имеющих продленный период полувыведения.
Модификация TFV для получения липидных нанокристаллов длительного действия проводилась путем гомогенизации под высоким давлением. Изготовленные таким образом пролекарства TFV очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния.
Макрофаги (MDM) и моноциты человека Т-клетки CEM-ss использовали в качестве биологической платформы для измерения поглощения и удержания лекарственного средства. Уровни ЛС определяли количественно в клеточных лизатах с помощью UPLC-TUV. После обработки MDM 100 μM клетки NM1TFV инфицировали ВИЧ-ADA с MOI 0,1 с пятидневными интервалами в течение одного месяца. Жидкости, обогащенные культурами, анализировали на активность обратной транскриптазы и антигены ВИЧ-p24 с помощью иммуногистохимии.
Для оценки фармакокинетического профиля составов самцам крыс Sprague Dawley вводили 75 мг / кг NM1TFV, NM2TFV или TAF. Мононуклеарные клетки плазмы, крови и периферической крови собирали еженедельно после проведения инъекций. В конце четырехнедельного исследования органы и ткани собирали для анализа уровней пролекарства, исходного лекарственного средства и трифосфата.
Как показали результаты работы, модификации пролекарства увеличивали поглощение лекарственного средства в сравнении с TAF как в MDM, так и в CEM-ss T-клетках. Наночастицы M1TFV и M2TFV демонстрировали устойчивые уровни пролекарства в MDM в течение 30 и 15 дней соответственно, в то время как TAF выводился из организма в течение дня. В исследованиях клеточной эффективности однократное введение ND1TFV ограничивало репликацию вируса в течение 30 дней. Анализ предварительного исследования фармакокинетики у крыс в настоящее время продолжается.
Ученые заключили, что предварительные исследования разработанных препаратов TFV длительного действия показали усиление клеточного поглощения и устойчивую активность составов против ВИЧ при однократном введении in vitro по сравнению с TAF.
Эти результаты, по их мнению, являются многообещающими для разработки TFV длительного действия для лечения и профилактики ВИЧ.