Моноклональное антитело PGT121 может иметь потенциал в качестве PrEP длительного действия
Экспериментальное моноклональное антитело PGT121, которое позволило достичь ВИЧ-позитивным пациентам долгосрочного подавления вирусной нагрузки (до шести месяцев), может быть использовано в качестве доконтактной профилактики ВИЧ (PrEP) длительного действия, считает д-р Кэтрин Стивенсон из Медицинского центра Beth Israel Deaconess в Бостоне.
Широко нейтрализующие антитела (bNAb), эффект которых распространяется сразу на несколько штаммов ВИЧ, являются одним из наиболее перспективных подходов, исследуемых в последнее время.
Именно с использованием bNAbs, считает ряд ученых, связаны надежды если не излечить ВИЧ, то достичь долгосрочной ремиссии, которая позволит пациентам поддерживать неопределяемую вирусную нагрузку без ежедневного приема препаратов.
Тем не менее, несмотря на то что предыдущие исследования показали, что bNAb способны препятствовать репликации ВИЧ, до сих пор не совсем понятно, могут ли они «нацеливаться» на латентный ВИЧ, расположенный в резервуарах.
Большинство экспертов все же ожидают, что для достижения стойкой ремиссии или излечения потребуется сочетание различных подходов.
PGT121 представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, которое, нацеливаясь на белки gp120 и gp41, расположенные на поверхности ВИЧ-1, блокирует V3 рецептор внешней оболочки вируса и уничтожает пораженные им клетки.
Антитело, будучи модифицированной версией GS-9722, продемонстрировало активность против более чем 60% известных науке штаммов ВИЧ.
Предыдущие исследования на макаках-резусах показали, что PGT121 может снизить вирусную нагрузку, помочь задержать вирусный отскок и защитить от инфекции модифицированного вируса иммунодефицита обезьяны (SHIV). Это позволило специалистам предположить, что антитело, наряду с высоким лекарственным потенциалом, также может иметь мощный профилактический эффект.
В ходе прошлогодней конференции CROI доктор Дэн Баруш, из Медицинского центра Beth Israel Deaconess, сообщил, что большинство обезьян, которым давали только PGT121, испытывали вирусологический отскок вскоре после прекращения приема антиретровирусных препаратов, но у пары животных вирусная супрессия сохранялась дольше, чем ожидалось.
Добавление к PGT121 агониста TLR7 vesatolimod (GS-9620), который стимулирует toll-подобные рецепторы для активации иммунных клеток, привело к более длительной задержке вирусного отскока. Фактически, пять обезьян из одиннадцати, получавших комбинацию, сохраняли неопределяемую вирусную нагрузку в течение по меньшей мере шести месяцев после прекращения АРВТ.
На конференции CROI в этом году Кэтрин Стивенсон сообщила о результатах первого этапа клинических исследований PGT121.
Первая часть испытаний на людях представляла собой исследование с повышением дозы, в котором приняли участие 20 ВИЧ-отрицательных добровольцев и 15 ВИЧ-положительных людей, получающих АРВТ. Участники получали 3, 10 или 30 мг / кг PGT121 в виде однократной внутривенной инфузии или 3 мг в виде подкожной инъекции. В каждой группе из пяти человек один получал плацебо.
Вторая часть исследования представляла собой открытое изучение PGT121 с использованием внутривенной дозы 30 мг / кг у 13 ВИЧ-позитивных людей, которые не принимали АРВТ. 9 из них имели высокую вирусную нагрузку (свыше 2000-100000 копий / мл), 4 – низкую (от 200 до 500 копий / мл).
ВИЧ-положительными участниками были в основном белые мужчины. Средний возраст получавших АРВТ составлял 44 года, не получавших – 31.
Лечение PGT121 оказалось безопасным и хорошо переносимым. Период полувыведения антитела составил до 23 дней, у ВИЧ-положительных людей он оказался короче (13 дней).
Наиболее распространенными побочными эффектами были боль, покраснение и припухлость в месте инъекции (часто оценивались как легкие). Не было установлено фактов, доказывающих, что PGT121 приводит к усилению клеточного иммунного ответа, и количество клеток CD4 оставалось стабильным.
В группе ВИЧ-положительных людей, не получавших АРВТ, пять из девяти участников с высокой вирусной нагрузкой продемонстрировали наибольшую антивирусную активность к 10 дню со средним снижением нагрузки на 1,7 log10 (около 60 копий / мл). К 21-28 дню все пять испытали вирусный отскок. Четверо из девяти не ответили на терапию.
В группе ВИЧ-положительных людей с низкой вирусной нагрузкой у двоих участников уже к 7-му дню уровни инфекции упали до нуля. Подавленная вирусная нагрузка без АРВТ сохранялась довольно долго: в одном случае это продолжалось более пяти месяцев, а в другом продлилась шесть месяцев и еще не отскочила. Ремиссия ВИЧ в данной группе продолжалась и после того, как антитела PGT121 упали до низкого или неопределяемого уровня, что указывает на их длительную активность. В настоящее время наблюдения продолжаются.
«Долгосрочное подавление вируса [вероятно] связано с высокой эффективностью PGT121 даже на уровнях ниже предела количественного определения», - заключили исследователи.
Д-р Стивенсон предположила, что PGT121, вероятно, придется сочетать с различными антителами или другими агентами у людей с более высокими вирусными нагрузками. Она также предположила, что PGT121 может иметь потенциал в качестве PrEP длительного действия.