Обзор онлайн-курса по ПрЭП / PrEP — доконтактной профилактике ВИЧ. День 10 из 42.

Сегодня рассмотрим третью лекцию курса PrEParing «Современные клинические исследования ПрЭП», которую прочитала доцент кафедры практической фармакологии Школы Фармации при Университете Мэриленд (США) Неха Пандит.

В мире исследуются для предэкспозиционной (доконтактной) профилактики ВИЧ три категории препаратов:

• которые уже одобрены для использования в составе антиретровирусной терапии;
• новые антиретровирусных препаратов;
• уже одобренные как другой класс препаратов;

Изучается фармакологическое действие препаратов, способы доставки в организм человека: вагинальные и ректальные кольца, гели, саморастворяющиеся плёнки, импланты с препаратом длительного высвобождения, растворы для ректального душа.

В прошлой лекции инструктор продемонстрировала свойства Трувады — комбинации тенофовира дизопроксила фумарата с эмтрицитабином. Это единственный препарат, который уже одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. Food and Drug Administration, FDA) для ПрЭП. Рассмотрим молекулы, с которыми исследователи связывают будущее ПрЭП.

TAF

Тенофовира дизопроксил фумарат, или TDF — пролекарство для тенофовира, TFV. TDF требуется трансформация, чтобы лекарство начало работать.

Рисунок 1 — Фармакокинетика TDF и TAF в плазме крови и внутри клетки лимфоцита. Источник: Mills A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2015; 69(4):439-45.

На картинке (рис. 1) видно, как TDF начинает превращаться в тенофовир в плазме крови, а продолжает превращение внутри клетки-лимфоцита. У TAF другая, интересная ситуация. Концентрация в плазме крови TAF, тенофовира алафенамида, ниже чем TDF, но в клетке попадает такое же количество тенофовира.

Получается, что для TAF блокирует ВИЧ и требует меньшей концентрации в плазме крови, а значит меньше будет токсичность для печени и почек. Исследователи хотят использовать эту особенность TAF чтобы разработать препарат для ПрЭП с минимальной токсичностью. Вопрос стоит в распределении веществ в тканях слизистых оболочек. Вспомним из прошлого урока, концентрация лекарства в слизистых оболочках рта, половых органов и прямой кишки надёжно защищает от ВИЧ.

Рисунок 2 — Распределение концентрации TDF и TAF тканях слизистых оболочек влагалища, шейки матки и прямой кишки. Источник: CROI 2016 Garrett KL, et al. Abstract # 102LB Patterson KB, et al. Sci Transl Med 2011;3:112re4.

TAF быстрее чем TDF достигает высокой концентрации внутри клетки. Но что происходит в слизистых оболочках тканей? Взгляните на график (рис. 2) — концентрация TAF в слизистых влагалища, шейки матки и прямой кишки ниже, чем TDF. Концентрации в прямой кишке специально выделены другим цветом, так как там TDF достигает больших концентраций.

TDF лучше чем TAF достигает высоких концентраций в тканях слизистых оболочек и, вероятно, лучше подходит для ПрЭП, хотя TAF гораздо менее токсичен.

Но исследователи не оставляют надежд на применение TAF как ПрЭП — проходит исследование на двенадцати обезьянах, шесть из которых получают ПрЭП в виде комбинации TAF и эмтрицитабина FTC, а шесть остальных — не получают ПрЭП. Этим обезьянам периодически вводят в прямую кишку раствор с ВИО — вирусом иммунодефицита обезьян.

Результат поражает — ни одной обезьяне на ПрЭП не передался вирус, а шесть особей, которые не получали ПрЭП, стали ВИО-положительными. Исследователи пошли дальше, и перешли к третьей фазе клинического исследования, в которое вовлечены трансгендерные женщины и мужчины, практикующие секс с мужчинами (МСМ).

Маравирок

В прошлом году исследователи опубликовали отчёт по второй фазе клинических испытаний препарата Маравирок для ПрЭП, который испытывался на 406 мужчинах, практикующих секс с мужчинами (МСМ). Уже доступны интересные результаты — у пяти испытуемых обнаружили ВИЧ. Четыре мужчины из этих пяти связывают передачу ВИЧ с тем, что нарушали приём таблеток. Пятый дисциплинированно принимал препараты, но ВИЧ передался. Исследователи сделали дополнительный тест на наличие лекарственной устойчивости у этого испытуемого — лекарственной устойчивости не было.

В другом исследовании исследовали маравирок как ПрЭП на 188 женщинах. Не произошло ни одного случая передачи ВИЧ.

Фармакокинетика маравирока демонстрирует пониженное содержание препарата в тканях слизистых оболочек — возможно, комбинация с другим веществом будет блокировать ВИЧ лучше, так как это происходит в случае тенофовира и эмтрицитабина.

Каботегравир

Исследование каботегравира для ПрЭП проходит по оригинальной методике:

• сначала испытуемым назначают приём 30 мг каботегравира один раз в день перорально (таблетки) на протяжении четырёх недель;
• после назначают три инъекции 800 мг каботегравира внутримышечно один раз в 12 недель.

В исследование вовлечены 127 из группы низкого риска. 106 человек получили каботегравир в виде ПрЭП. Передача ВИЧ произошла только у одного испытуемого. После прохождения исследования испытуемым предложили ответить на вопрос — какой метод получения ПрЭП они бы предпочли -в виде ежедневного приёма таблеток или инъекций один раз в 12 недель? 62% испытуемых предпочли бы инъекции, 23% сообщили, что одинаково удобны оба способа ПрЭП.

Дапивирин

Дапивирин — новый препарат в классе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, недавно одобрен для лечения ВИЧ-инфекции. Для ПрЭП предлагается выпуск вагинального кольца, содержащего 25 мг дапивирина. Смена кольца потребуется только один раз в месяц.

Дапивирин достигает необходимой концентрации через 8 часов после вставки кольца во влагалище. Это преимущество перед оральными препаратами для ПрЭП, которые создают необходимую концентрацию в слизистых половых органов через 2-7 дней. К тому же, кольцо формирует очаг высокой концентрации блокирующего ВИЧ вещества в слизистой оболочке влагалища, не подвергая токсичному воздействию внутренние органы.

Два параллельных клинических испытания проходили для исследования дапивирина как ПрЭП. В самое крупное из них вовлечено 2 629 женщин афро-американского происхождения. Половине участниц предложили использовать вагинальные кольца с дапивирином, другой половине назначили вагинальные кольца с плацебо (без дапивирина). В итогах исследования исследователи сообщили о 168 случаях передачи ВИЧ, из которых 71 случаев передачи ВИЧ произошло в группе с дапивирином, а 97 случаев в группе плацебо. Снижение риска передачи ВИЧ в группе, использовавшей вагинальные кольца с дапивирином, составило 27%.

В отчёте исследования описана интересная находка — почти все женщины, у которых ПрЭП был неэффективен, были моложе 21 года. Исследователи предполагают несколько причин различия в возрастных группах:

• модели полового поведения;
• частота половых актов;
• количество половых партнёров;
• возраст половых партнёров;
• состав микробиоты влагалища.

Эти факторы изучаются дополнительно.

VRCO1

VRCO1 — препарат нейтрализующих моноклональных антител. Чтобы использовать его для ПрЭП потребуется проходить процедуру внутривенной инфузии один раз в два месяца.

Нейтрализующие моноклональные антитела блокируют связывание белков оболочки ВИЧ, гликопротеинов gp120, со специальными «хемокиновыми» рецепторами CD4-лимфоцитов. В результате вирус теряет способность связаться с клеткой-лимфоцитом и размножение ВИЧ в организме останавливается. Подобные методики используются в исследовании препаратов для лечения рака, диабета, наследственных заболеваний.

Начаты клинические испытания VRCO1 как ПрЭП среди МСМ и женщин. Предполагается, что такой способ ПрЭП будет дороже и рекомендован людям из групп риска, которым противопоказан ежедневный приём таблеток.

EFdA / MK-8591

EFdA / MK-8591 — нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, аналогичный тенофовиру или эмтрицитабину. Новая молекула EFdA / MK-8591 интересна длинным периодом полувыведения препарата. Период полувыведения настолько длинный, что учёные надеются предложить ПрЭП в виде таблетки для приёма один раз в шесть месяцев и даже реже.

На этом обзор потенциальных новых молекул для ПрЭП подошёл к концу. Доктор Неха Пандит ещё раз обратила внимание на клинические испытания способов доставки тенофовира в ранней фазе — вагинальные и ректальные гели, саморастворяющиеся плёнки, импланты с длительным высвобождением и вагинальные кольца. Пока такие методы не внедрены в клиническую практику.

Идея исследований ПрЭП — сделать профилактику безопасной и позволить людям принимать препарат для ПрЭП реже — раз в неделю, раз в месяц или даже раз в полгода.

На этом доктор Неха Пандит завершила рассказ. Ждём вас завтра на лекции «Рекомендации по внедрению ПрЭП в сообщества», которую прочтёт директор программ для среднего медицинского персонала Фонда СПИД Сан-Франциско Пьер-Цедрик Круч.

Если вы ещё не записались на курс PrEParing на платформе Coursera — не поздно это сделать, просто пройдите по ссылке https://www.coursera.org/learn/prep.

Оставайтесь с нами и будьте здоровы!