Требуются новые подходы к изучению HAND у людей с ВИЧ

Неврологические состояния, связанные с ВИЧ-инфекцией, по-прежнему являются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности среди ЛЖВ, и все чаще регистрируются в группе стареющих людей с ВИЧ, которые длительное время принимают комбинированную антиретровирусную терапию (кАРВТ).

Неврологические осложнения распространены среди людей, которые не проходят АРВ-лечения при иммуносупрессии, вызванной инфекцией. Хотя появление АРВТ и, в частности, кАРВТ, заметно снизило риск прогрессирования нейрокогнитивных расстройств, ассоциированных с ВИЧ (HAND), эти методы лечения все же не являются универсальными для всех пациентов и часто не способны воспрепятствовать развитию нейрокогнитивных дисфункций.

Кроме того, ВИЧ на ранних стадиях может легко попасть в центральную нервную систему (ЦНС), где формируется постоянный резервуар, а вызываемые воспаления служат повторному инфицированию здоровых клеток, вызывая тем самым симптомы HAND, даже несмотря на прием АРВТ. И, наконец, лекарственная токсичность от кАРВТ также может способствовать развитию HAND.

Эволюция HAND

Большинство пациентов с диагнозом ВИЧ находятся на продолжительной АРВТ, что, как известно, позволяет поддерживать стабильную вирусную супрессию и иметь сильный иммунитет; однако, это не мешает также почти половине пациентов иметь нейрокогнитивные дисфункции. 

«До эры АРВТ ассоциированная с ВИЧ деменция, наиболее тяжелая форма HAND, была распространена у пациентов со СПИДом и в целом была необратимой», - комментирует д-р Динна Сэйлор, директор MHS и Глобальной неврологической программы на Медицинском факультете Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе (США).

«В эпоху АРВТ общая распространенность HAND не изменилась, но мы наблюдали резкий переход от тяжелых форм к более легким, в том числе бессимптомное нейрокогнитивное нарушение и легкое нейрокогнитивное расстройство. HAND больше не является неизлечимо прогрессирующим заболеванием», - отметила она.

Д-р Джастин Макартур, директор отделения неврологии в больнице Джонса Хопкинса и директор-основатель Исследовательского центра психического здоровья Джонса Хопкинса / Национального института психотерапии новых когнитивных расстройств, связанных с ВИЧ, заметил, что до 50% людей с ВИЧ в настоящее время старше 50 лет. Они живут с инфекцией уже долгое время, и это может быть связано с развитием более легкой формы когнитивных нарушений, связанных с ВИЧ и возрастом. 

«Благодаря эффективности антиретровирусных препаратов и внедрению стратегии немедленного лечения спектр ВИЧ-ассоциированной нейрокогнитивной дисфункции действительно сместился от серьезного заболевания с явной деменцией к гораздо более легкому типу расстройства, которое действительно аналогично [легкому когнитивному нарушению] вне спектра заболеваний», - сказал он.

Д-р Макартур в 2019 году был одним из соавтором исследования, в рамках которого были выделены 4 фенотипа нейрокогнитивной дисфункции. Эта небольшая работа, проанализировавшая данные 38 женщин, помогла объяснить, что HAND не обязательно проявляются у ЛЖВ. Изменения также могут зависеть от того, где концентрируется вирус, и какие конкретные характеристики присущи данному пациенту (черепно-мозговые травмы, сосудистые заболевания и т.д.).

Резервуар в мозге

Одной из ключевых проблем в поиске эффективного лечения HAND является то, что мозг часто служит «резервуаром» для ВИЧ, даже когда достигается системное подавление вируса. «Мы знаем, что ДНК ВИЧ может быть выделена из спинномозговой жидкости, даже у людей, которые получают антиретровирусные препараты, и это говорит о том, что, возможно, в центральной нервной системе все еще есть небольшой, но все еще довольно важный резервуар ВИЧ», - говорит д-р Макартур.

Активация моноцитов

Ряд исследователей полагает, что основной движущей силой развития HAND является клеточная активация моноцитов, макрофагов и микроглии в мозге. Высокие уровни активации моноцитов были зарегистрированы у пациентов с давним ВИЧ, управляемым кАРВТ. Исследование COBRA (134 ЛЖВ на кАРВТ и 79 человек без ВИЧ в группе контроля) показало, что плазменные маркеры демонстрируют высокие уровни активации моноцитов, воспаления и повреждения кишечника в когорте ВИЧ, которые являются прогностическими факторами смертности и заболеваемости у проходящих лечение пациентов с ВИЧ. В то же время системная активация Т-клеток при ВИЧ не имела прогностической ценности.

«Мы думаем, что большая часть резервуара в мозге и мозговых оболочках на самом деле находится в тканевых макрофагах и в микроглии, - замечает д-р Макартур. – Это клетки, которые не мигрируют. Они не двигаются как моноциты, они просто сидят там, но потенциально могут вызвать или распространить инфекцию на другие клетки, которые проходят мимо них […] По мере того, как мобильные клетки продолжают перемещаться, инфекция вновь попадает в спинномозговую жидкость, лимфатическую систему и обратно в кровь».

Области для будущих исследований

Д-р Сэйлор отметила, что необходимы новые направления исследований, целью которых является изучение возможного уничтожения вируса путем предварительного устранения резервуара в ЦНС, а также разработка методов лечения, которые полностью нормализуют системное воспаление и воспаление ЦНС. 

«Современные схемы АРВТ сокращают, но не нормализуют системное воспаление и воспаление ЦНС, и мы считаем, что многие неинфекционные осложнения хронической ВИЧ-инфекции связаны с постоянным воспалением, включая инсульт, деменцию и другие системные осложнения», - пояснила она. 

Кроме того, по ее словам, необходимы новые, более эффективные методы лечения для улучшения существующих когнитивных нарушений, связанных с ВИЧ. 

Д-р Макартур также подчеркнул, что динамика того, как вирус реплицируется и уничтожается в определенных типах клеток, таких как макрофаги и микроглия, существенно отличается от основной клеточной мишени в организме, Т-лимфоцитов. 

«Нам нужно гораздо больше понимать вирусную динамику в центральной нервной системе», - считает он.