Раннее начало АРВТ значительно снижает заболеваемость ТБ среди людей с ВИЧ

Рост количества клеток CD4 и подавление вирусной нагрузки при антиретровирусном лечении оказали гораздо большее влияние на снижение числа новых случаев туберкулеза (ТБ) среди людей с ВИЧ в Швейцарии, чем тестирование и профилактическое лечение латентного туберкулеза, сообщают исследователи из Swiss HIV Cohort в журнале Clinical Infectious Diseases.

Воздействие бактерий ТБ может привести к быстрому развитию активного туберкулеза, если иммунная система ослаблена ВИЧ или недоеданием. Однако у большинства людей, подвергшихся воздействию туберкулеза, после попадания в легкие бактерии блокируются иммунными клетками. Это состояние называется латентным туберкулезом и может длиться много лет. Люди с латентным ТБ не имеют симптомов инфекции, но могут дать положительный результат при кожной пробе или анализе крови на ТБ.

После положительного результата теста латентная туберкулезная инфекция может быть излечена курсом лечения антибиотиками, либо изониазидом, рифампицином, или изониазидом в сочетании с рифампицином или рифапентином.

Без профилактического лечения латентный ТБ может перерасти в активный, если иммунная система не сможет изолировать бактерии туберкулеза. Наиболее распространенной причиной реактивации туберкулеза является подавление иммунитета, вызванное либо ВИЧ, либо другим стрессором.

Хотя тестирование на латентный ТБ и профилактическое лечение рекомендуются людям с ВИЧ, реальная эффективность тестирования и профилактического лечения в условиях с низким уровнем заболеваемости ТБ остается неопределенной.

В предыдущие десятилетия туберкулез был одной из самых распространенных оппортунистических инфекций у людей с ВИЧ в странах со средним и высоким уровнем дохода. Некоторые исследования в Европе показали снижение доли людей с диагнозом ТБ, у которых также есть ВИЧ, однако исследование, проведенное в Великобритании за период до 2017 года показало, что индикаторы ТБ среди чернокожих африканцев с ВИЧ остаются высокими.

Исследователи швейцарской когорты ВИЧ изучили влияние тестирования на латентный ТБ, профилактического лечения ТБ, антиретровирусного лечения и подавления вирусной нагрузки на распространенность латентного ТБ и активного ТБ в когорте в период с 1988 по 2022 год. Они подсчитали количество людей с диагнозом ТБ в течение шести месяцев регистрации в когорте как распространенные случаи активного ТБ. Диагнозы ТБ не учитывались как распространенные случаи, если они представляли собой рецидивы у людей, недавно лечившихся от ТБ, или случаи повторного заражения после предшествующего успешного лечения ТБ.

Случаи латентного ТБ определялись как положительные результаты ЛЖВ при кожной пробе или анализе высвобождения гамма-интерферона (анализ крови IGRA) в течение шести месяцев после включения в когорту. Было также подсчитано количество людей с латентным ТБ, начавших профилактическое лечение ТБ, и оценена его эффективность в профилактике ТБ.

В течение периода наблюдения 21 528 человек с ВИЧ были включены в швейцарскую когорту. Из них 68% прошли тестирование на латентный ТБ, и 1 233 человека дали положительный результат (8% всех людей с ВИЧ в когорте). Распространенность латентного туберкулеза снизилась с 15% в 2001 году до 4% в 2021 году.

Активный туберкулез был диагностирован у 825 человек с ВИЧ; 33% этих случаев были классифицированы как новые, потенциально предотвратимые случаи, возникшие более чем через шесть месяцев после включения в когорту. В то время как 4% тех, кто присоединился к швейцарской когорте в 1993 г., либо имели ТБ при регистрации, либо диагностировали ТБ в течение шести месяцев после регистрации. В 2020 г. ни у кого из участников после недавнего диагноза ВИЧ либо не было ТБ при регистрации, либо ему поставили диагноз в дальнейшем, в течение шести месяцев.

В среднем за 14 лет наблюдения после положительного теста на латентный ТБ у 29 человек развился активный ТБ, кумулятивная заболеваемость – 2,3%. Девять случаев установлены у людей, получавших профилактическое лечение. Профилактическое лечение снизило относительный риск развития туберкулеза на 28%. Распространенность активного ТБ среди новых участников когорты резко снизилась с 2010 г., в то время как уровень заболеваемости активным ТБ постоянно снижался на протяжении всего периода наблюдения.

Вместе с тем, когда исследователи рассмотрели приверженность профилактическому лечению (для чего они использовали результаты частоты приема АРВТ в качестве косвенного показателя), профилактическое лечение было связано со снижением относительного риска ТБ на 76% у тех, кто придерживался лечения. Отсутствие профилактического лечения последовательно ассоциировалось с более высоким риском развития туберкулеза во все проанализированные периоды времени (до 1996 г., 1997-2007 гг., после 2007 г.).

Исследователи проанализировали факторы риска активного туберкулеза у людей, у которых были записаны результаты теста на латентный туберкулез и полная информация о потенциальных факторах риска. В анализ были включены 12 783 человека, в том числе 73, у которых развилась активная форма туберкулеза. Те, у кого развился ТБ, были значительно моложе (34 против 37 лет, p<0,001), имели более низкое количество CD4 (321 против 396, p = 0,028), с большей вероятностью были чернокожими (30% против 13%) и чаще – женщинами-гетеросексуалами (39% против 28%), чем люди, у которых не развился туберкулез.

Анализ факторов риска показал, что профилактическое лечение было связано со снижением риска развития активного ТБ на 60%. Вирусная нагрузка выше 1000 копий/мл увеличивала риск развития активного ТБ в 2,5 раза, в то время как количество CD4 ниже 500 также было связано с повышенным риском. Риск активного туберкулеза был более чем в три раза выше у людей с количеством CD4 от 350 до 500 и в 7,5 раз выше у людей с количеством CD4 ниже 200.

Люди не европеоидной расы подвергались более высокому риску активного туберкулеза. Так, у чернокожих он был почти в 4 раза выше, в то время как у людей других рас - в 2,8 раза выше. Анализ чувствительности по регионам происхождения существенно не повлиял на результаты многопараметрического анализа.

Для изучения того, как различные факторы влияли на заболеваемость активным туберкулезом после 1996 г., был использован анализ множественных опосредований. Без промежуточных факторов риск со временем увеличился бы, но анализ множественного опосредования показал, что увеличение количества CD4 (-77%) и подавление вирусной нагрузки были самыми сильными опосредующими факторами (-49%).

Для сравнения, улучшение чувствительности тестирования на латентный ТБ и эффективности профилактического лечения ТБ имело незначительные косвенные эффекты (<5%).

Заключение

Исследователи сообщили, что их выводы имеют два основных следствия. Во-первых, раннее лечение ВИЧ имеет решающее значение и является основным фактором снижения риска ТБ у людей с ВИЧ. Медиана интервала между предполагаемой датой заражения и началом антиретровирусного лечения составляет менее одного года в швейцарской когорте ВИЧ с 2010 года, в то время как медиана числа CD4 на момент начала антиретровирусного лечения остается выше 350 с 2012 года.

Во-вторых, тестирование на латентный ТБ пропускает многих людей с высоким риском заболевания. В этом исследовании почти трое из четырех человек (73%), у которых развился активный ТБ, имели отрицательный результат теста на латентный ТБ из-за плохой чувствительности тестов у людей с ослабленным иммунитетом.

Ученые также обнаружили, что более половины (56%) людей с положительным результатом теста не получали профилактического лечения либо потому, что оно не предлагалось, либо в нем было отказано. После 2014 года охват и завершение профилактического лечения резко сократились.