Ибализумаб эффективен при множественной лекарственной устойчивости ВИЧ-1

В марте 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение ибализумаба (Trogarzo) для лечения множественной лекарственной устойчивости ВИЧ-1 у взрослых, ранее проходивших лечение. Последние данные клинических исследований подтвердили эффективность препарата.

Ибализумаб – гуманизированное моноклональное антитело IgG4, которое представляет новый класс антиретровирусной терапии. В последний раз FDA одобрило новый класс препаратов для лечения ВИЧ-инфекции более 10 лет назад, когда в октябре 2007 года был введен в обращение первый ингибитор переноса интегразы - ралтегравир (Isentress).

Ибализумаб активен в отношении как штаммов тропности CCR5, так и CXCR4. Снижение чувствительности возможно и связано с мутациями, влияющими на область гликозилирования gp-120.

Препарат вводят внутривенно. Он разводится только в физиологическом растворе и стабилен в течение 4 часов при комнатной температуре или до 24 часов в холодильнике.

Начальная доза 2000 мг вводится в течение 30 минут с периодом постинфузионного наблюдения 1 час. Если никаких инфузионных реакций не происходит, пациенты получают инфузии каждые 2 недели в поддерживающей дозе 800 мг. Если поддерживающая доза пропущена на 3 или более дней, она должна быть введена как можно скорее, после чего поддерживающая доза возобновляется через каждые 2 недели. Важно отметить, что ибализумаб следует назначать с оптимизированной фоновой схемой, включающей как минимум 1 антиретровирусный препарат, к которому вирус пациента полностью восприимчив.

Наиболее распространенными побочными эффектами приема препарата являются диарея, головокружение, тошнота и сыпь.

Ежегодная стоимость ибализумаба составляет 118 000 долларов США.

Препарат получил от FDA статус ускоренного рассмотрения и прорывной терапии.

Основанием этому послужили данные клинического испытания с оптимизированным дизайном, адаптированным для соответствующей популяции пациентов: у пациентов с множественной лекарственной устойчивостью ВИЧ-1 отсутствуют возможные варианты лечения, способные эффективно подавить РНК ВИЧ в плазме до неопределяемых уровней.

Ключевые аспекты КИ включали оценку вирусологического ответа после 7 дней терапии ибализумабом и оценку безопасности через 24 недели вместо 48 недель для каждого параметра, что является стандартным в исследованиях, проводимых на пациентах, не получавших лечения.

TMB-301 – открытое исследование 3 фазы, продлившееся 24 недели, в котором ибализумаб вводили взрослым с множественной лекарственной устойчивостью ВИЧ-1.

Среди критериев включения участники в КИ были неоднократные отказы предшествующих АРВ-схем, вирусная нагрузка более 1000 копий/мл, прием АРВТ в течение 8 или более недель до скрининга, и документально подтвержденная генотипическая или фенотипическая устойчивость по крайней мере к 1 препарату в 3 классах антиретровирусных средств.

План исследования состоял из 7-дневного контрольного периода, в течение которого пациенты продолжали принимать неэффективное лечение. Затем участники получали нагрузочную дозу ибализумаба, вслед за чем продолжали свой «неудачный» режим.

Вирусологический ответ оценивали через 7 дней, это был период функциональной монотерапии. После этого была начата оптимизированная фоновая схема, включающая, по крайней мере, 1 полностью активный антиретровирусный препарат, и пациенты начали принимать поддерживающую дозу ибализумаба. Первичной конечной точкой была доля пациентов с не менее чем 0,5 log10 снижением уровней РНК ВИЧ-1 в плазме после 1 недели функциональной монотерапии ибализумабом. Снижение вирусной нагрузки на 0,5 log10 связано с уменьшением прогрессирования клинического заболевания.

Средний возраст 40 участников исследования составлял 53 года, 85% были мужчинами, 55% белыми и 33% черными. Среднее число лет с момента постановки диагноза ВИЧ было 23. Средняя исходная вирусная нагрузка ВИЧ-1 составляла 4,5 log10 копий / мл, а среднее количество CD4 составляло 150 клеток на микролитр. В общей сложности 48% участников имели документированную устойчивость ко всем ингибиторам интегразы, 53% исчерпали 3 или более классов, 35% - 4 или более, и 15% исчерпали все классы антиретровирусных препаратов, одобренных FDA.

43% пациентов получали фостемсавир, еще один новый антиретровирусный препарат, который в настоящее время также находится в стадии разработки.

В изучаемой популяции у 83% наблюдалось снижение уровней РНК в плазме крови по меньшей мере на 0,5 log10 после 7 дней функциональной монотерапии ибализумабом (P <0,001 по сравнению с контрольным периодом).

На 25 неделе 43% имели вирусную нагрузку менее 50 копий/мл и 50% - менее 200 копий/мл. Среднее снижение вирусной нагрузки ВИЧ-1 составило 1,8 log10 копий/мл.

Среднее увеличение количества CD4 составило 62 клетки на микролитр. Десять пациентов испытали вирусологический сбой или отскок, у 9 из них была снижена восприимчивость к ибализумабу по сравнению с исходным уровнем.

Наиболее распространенными побочными эффектами были диарея, тошнота, усталость, гипертермия, сыпь и головокружение. Не было сообщений о реакциях на месте инфузии. У одного пациента развился воспалительный синдром восстановления иммунитета, связанный с прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией. Четыре пациента умерли в ходе исследования по причинам, которые считались не связанными с исследуемым препаратом (например, саркома Капоши, печеночная недостаточность, лимфома и СПИД на конечной стадии).

Дополнительные данные о безопасности и эффективности ибализумаба на 48 неделе (расширенный протокол доступа; TMB-311) были представлены на IDWeek 2017.

Таким образом, ибализумаб является новым антиретровирусным средством, которое ингибирует проникновение вируса в клетку CD4 хозяина и является важным дополнением к линейке средств против множественной лекарственной устойчивости ВИЧ-1.